Conférences d'actualisation 1997, p.
683-92
© 1997 Elsevier, Paris, et SFAR
Département d'anesthésie-réanimation, CHU Jean-Verdier, Université Paris XIII, 93136 Bondy
La transfusion sanguine réalise un transfert de cellules d'un organisme à un autre. Ce mécanisme est globalement de même nature que celui se produisant lors des greffes d'organes. La transfusion provoque donc une stimulation allogénique chez le receveur et induit des modifications immunitaires variables dans leur intensité et dans leur durée. Les réactions d'intolérance peuvent être mineures mais parfois aussi sources d'accidents graves, mettant en jeu le pronostic vital. Plus récemment, l'accent a été mis sur une action immunodépressive de la transfusion, notamment dans la période périopératoire. Cependant, de nombreux cofacteurs susceptibles d'entraîner eux-mêmes une immunodépression imposent de prendre principalement en compte les études prospectives multifactorielles. Plusieurs travaux fondamentaux répondent à ces critères et montrent le rôle délétère de la transfusion qui serait responsable d'une augmentation des infections et des récidives tumorales postopératoires. Le mécanisme d'action n'est pas clair, mais les différentes hypothèses s'accordent pour donner un rôle clé aux lymphocytes T. Le retentissement immunologique de la transfusion doit être connu de l'anesthésiste-réanimateur car l'administration de produits sanguins relève fréquemment de sa décision.
Le système immunitaire assure la reconnaissance et l'élimination des agents pathogènes et des tissus étrangers à l'organisme, ainsi que le contrôle du développement des tumeurs [17] . Ces actions se schématisent selon deux types de réponses : une réponse qui peut être qualifiée d'afférente (reconnaissance du « non soi ») et une réponse efférente (élimination du processus pathogène). Les acteurs de l'immunité sont nombreux et les interactions sont complexes. Le système lymphoïde assure la majorité des fonctions immunitaires. Ses cellules effectrices sont essentiellement les lymphocytes qui sont activés par les cellules présentant l'antigène. Ils assurent l'immunité spécifique. Il existe environ 1012 lymphocytes dans l'organisme, dont les réponses sont modulées par des lymphokines. Tous les lymphocytes sont issus des mêmes cellules souches. La différenciation entre les cellules T et B se fait lors de la maturation.
Les lymphocytes T sont d'origine thymique. Ils sont activés par les antigènes et par les cellules présentant des antigènes. Ils sont caractérisés par la présence à leur surface de récepteurs chargés de capter les antigènes présentés par les molécules appelés MHC ( major histocompatibility complex ), qui sont elles-mêmes présentes à la surface des cellules ayant les antigènes (monocytes, macrophages). Les récepteurs lymphocytaires et la chaîne CD3 forment un complexe dont la fonction est la reconnaissance primaire de l'antigène. De nombreuses autres molécules de surface sont également présentes, dont les molécules CD4 et CD8 qui lient les complexes MHC aux cellules ayant l'antigène. Les complexes MHC sont des glycoprotéines de surface, responsables de l'alloréactivité et donc du rejet. Le gène codant pour le MHC est identifié par rapport au système HLA ( human leukocyte antigen ). Les récepteurs à la surface des lymphocytes reconnaissent les fragments peptidiques des antigènes qui sont des séquences linéaires de 8 à 15 acides aminés. Ces séquences se lient à un MHC qui les présente alors au récepteur lymphocytaire. Ces séquences peptidiques peuvent provenir d'une protéine ou de fragments de particules virales. Les lymphocytes T se divisent en deux principales sous populations H (helper) et K (killer). Les lymphocytes T helper (TH) utilisent les molécules de liaison CD4 et les lymphocytes T killer (TK) utilisent les molécules de liaison CD8. Les cellules TH sécrètent des lymphokines qui activent à leur tour de nombreuses autres cellules impliquées dans la réponse immune, mais aussi les lymphocytes T et B eux-mêmes. L'activation des lymphocytes TH se fait par l'intermédiaire de l'interleukine 2 (IL-2). Ces cytokines sont des médiateurs de l'immunité cellulaire, sécrétés par les lymphocytes activés. Leurs effets sont multiples : immunomodulation, réponse inflammatoire au sepsis, hématopoïèse, action inhibitrice sur la prolifération cellulaire tumorale. Il existe une troisième sous-population de lymphocytes T, chargée de supprimer l'activité des lymphocytes B (lymphocytes TS suppressors ). Leur activité est liée à une protéine de surface CD8 qui est différente de la CD8 des autres lymphocytes T CD8.
Les lymphocytes B proviennent de la moelle osseuse et sont responsables de la production d'anticorps ; celle-ci peut atteindre 106 molécules/heure. Leur activation dépend des cytokines sécrétées par les lymphocytes TH. Les interleukines IL-2, IL-4 et IL-5 activent la maturation des lymphocytes B qui sécrètent alors les immunoglobulines : IgA (estomac, bronches), IgE (estomac, mésentère, tissu lymphoïde bronchique), IgG (os, rate, ganglions lymphatiques). Une sous-population de lymphocytes B est chargée de garder la mémoire indéfinie des antigènes présentés et donc d'induire une réponse forte et rapide à une nouvelle présentation de ce même antigène.
Les accidents immunologiques en relation avec une transfusion de produits sanguins labiles sont nombreux et de gravité variable, allant du simple malaise au choc anaphylactique des sujets ayant un déficit en immunoglobulines A. Ils dépendent des antigènes portés par les cellules transfusées [3] [18] .
Ils portent des antigènes de surface, qui expriment les variations génétiques allotypiques de l'espèce humaine, et constituent plusieurs systèmes de compatibilité.
Le système ABO représente le système majeur de compatibilité transfusionnelle. Il comprend quatre phénotypes (A, B, AB et O) en fonction de la présence de deux antigènes (A et B). Il existe une immunité naturelle dirigée contre le ou les antigènes absents, constitué par des immunoglobulines (Ig) de classe M agglutinantes, mais non hémolysantes.
Le système Rhésus correspond au fait que les globules rouges humains possèdent des antigènes de membrane reconnus par un hétéro-anticorps de lapin immunisé par du sang du singe Macacus Rhésus. Cet antigène est présent chez 85 % des sujets de race blanche. Il n'existe pas d'anticorps naturels anti-Rhésus. Le système Rhésus résulte de l'expression de 35 antigènes dont seuls cinq jouent un rôle en pratique transfusionnelle : les antigènes D, C, c, E et e.
Le choc hémolytique est dû à une erreur de compatibilité dans le système ABO. Il se traduit par une sensation de malaise, des céphalées, un flush cutané, des douleurs lombaires et va jusqu'à l'état de choc. Dans tous les cas, un ictère hémolytique est présent. La survenue de chacun de ces signes doit faire arrêter la transfusion.
Les autres systèmes tiennent aux variations allotypiques, représentées par de nombreux antigènes exprimés à la surface des hématies, dont l'immunogénicité est variable. Les systèmes les plus immunogènes sont le système Kell (8 % des sujets de race blanche), le système Duffy (antigènes Fya et Fyb), le système Kidd (antigènes Jka et Jkb), le système Bg qui correspond à certains antigènes du système d'histocompatibilité HLA. Tous ces antigènes peuvent induire la formation d'allo-anticorps chez les sujets polytransfusés avec un risque d'accident hémolytique transfusionnel. L'immunisation contre des antigènes érythrocytaires induit la production d'immunoglobulines M et G qui sont dépistées par la recherche d'agglutinines irrégulières préalable à la transfusion. Celle-ci peut être faussement négative dans les suites immédiates de la transfusion en raison de l'adsorption des anticorps sur les globules rouges. Les anticorps rencontrés sont le plus souvent des anti-Rhésus, anti-Kell, anti-JKa et anti-JKb. Les facteurs influençant le risque d'allo-immunisation sont l'immunogénicité de l'antigène, le nombre et le rythme des stimulations antigéniques et l'existence d'un déficit immunitaire humoral chez le receveur. Les conséquences d'une telle réaction immunitaire sont une hémolyse lente des hématies transfusées sans conséquence clinique autre qu'une inefficacité de la transfusion, ou un syndrome dit de « frisson-hyperthermie ».
L'utilisation de concentrés globulaires phénotypés est le seul moyen de prévention de l'allo-immunisation anti-érythrocytaire. Elle est indiquée chez les patients polytransfusés ou risquant de l'être, et chez la femme en âge de procréer.
Ils expriment des antigènes membranaires qui constituent le système ABH. Par ailleurs, certains antigènes des systèmes Kell, Kidd et Mns semblent également présents sur les lymphocytes et les polynucléaires. Les produits du complexe majeur d'histocompatibilité (système HLA) s'expriment également sur les lymphocytes, les monocytes, les polynucléaires et les plaquettes. Il s'agit des antigènes A, B et C. Les produits du locus D ne sont présents que sur les lymphocytes, monocytes et polynucléaires.
Les polynucléaires neutrophiles expriment les antigènes NA1, NA2, NAB. Ils sont la cible d'anticorps présents chez les sujets souffrant de neutropénie auto-immune ou néonatale (anticorps maternels). Les antigènes spécifiques plaquettaires appartiennent à trois systèmes : PLA, PLE et Ko. Les anticorps dirigés contre le groupe PLA1 sont impliqués dans le purpura post-transfusionnel et la thrombopénie néonatale.
Les accidents immunologiques liés à la transfusion de leucocytes et plaquettes sont essentiellement dus à une allo-immunisation anti-HLA qui peut survenir après toute transfusion contenant ces éléments. Les anticorps en cause sont de type IgG et sont dirigés contre les produits des loci A et B du HLA.
Des allo-immunisations existent aussi contre les antigènes leucocytaires non-HLA (systèmes 5a, 5b, 9, NA, NB) qui peuvent être responsables de neutropénies et contre des antigènes plaquettaires non-HLA (anticorps anti-PLA2 responsables du purpura post-transfusionnel chez les sujets PLA2). Les allo-immunisations dans le système plaquettaire Ko ne semblent pas responsables d'accident immunologique.
Ces effets ont été largement détaillés dans une revue de la littérature [17] .
Les effets immunosuppresseurs de la transfusion ne sont plus aujourd'hui recherchés dans la transplantation rénale, mais ils ont permis d'évoquer très tôt ce rôle et d'émettre des hypothèses d'explication. En 1976, Opelz et al [19] ont montré, sur un collectif de 1 360 transplantations, un taux de survie du greffon significativement différent en fonction de la stratégie transfusionnelle. Le taux de survie du greffon à un an était de 71 % chez les patients ayant reçu une transfusion préopératoire ; le taux était de 42 % chez les non transfusés. À 4 ans, la différence était de 65 vs 30 %. Ces résultats furent confirmés par d'autres auteurs [2] [21] [22] [26] (87 vs 32 % de survie du greffon à un an). La conséquence fut que, pendant plusieurs années, des programmes de transfusion préopératoire ont été proposés. Ceux-ci, bien qu'efficaces, ne faisaient l'objet d'aucun consensus sur le type de produit à transfuser, sur la quantité, sur la séquence des séances. Globalement, l'effet optimal semblait se situer avec une transfusion préopératoire de 3 à 5 unités de sang total ou de culots globulaires [20] . Par la suite, cet usage est devenu exceptionnel avec l'apparition de la ciclosporine A et en raison des risques d'immunisation à des antigènes de type HLA.
La chirurgie tumorale impose fréquemment la transfusion. Ainsi, il a été évalué que la chirurgie des cancers du côlon, de l'estomac, de la prostate, du sein et du poumon s'accompagnait d'une transfusion chez 35 à 65 % des patients [17] . L'éventualité d'une immunodépression post-transfusionnelle et d'une flambée tumorale secondaire est donc une question essentielle. Cependant, le rôle propre de la transfusion est méthodologiquement difficile à prouver en raison de nombreux facteurs confondants (durée d'intervention, stade du cancer, anémie préopératoire). Des analyses prospectives multivariées et des méta-analyses à partir d'études prospectives sur des grands échantillons sont indispensables. Ces études existent dans plusieurs types de chirurgie tumorale [28] . Ainsi, depuis 1982 [4] , plus de 90 % des études montrent une augmentation significative des récidives après une transfusion. Plus récemment, une méta-analyse portant sur 29 études et représentant un collectif de 8 058 patients a montré une différence significative sur la récidive à 5 ans (62 % de récidives chez les transfusés vs 38 % chez les non transfusés) [17] . Ces résultats se trouvent globalement confirmés dans la résection hépatique sur métastases de cancers coliques (60 vs 40 %) et sur des résections pour cancer hépatocellulaire primitif.
Dans les mastectomies pour cancer, les résultats sont identiques : dans des tumeurs de stade I, l'analyse de la survie à 5 ans montre 53 % de récidives chez les non transfusés vs 93 % chez les transfusés [11] . Sur une méta-analyse portant sur 10 études, l'analyse multifactorielle montre la transfusion sanguine comme facteur péjoratif au même titre que le stade du cancer [17] . Les mêmes constatations sont observées dans la chirurgie carcinologique ORL (survie à 3 ans : 73 vs 47 %), le cancer du poumon (survie à 5 ans : 81 vs 53 %), le cancer de la prostate (survie à 5 ans : 66 vs 17 %). Dans toutes ces études, les analyses statistiques notent la transfusion pré, per ou postopératoire comme facteur essentiel, soit seul, soit en association avec le stade du cancer [17] . Il faut toutefois souligner que quelques études ne trouvent pas ces résultats, mais il s'agit souvent d'études rétrospectives qui ne permettent pas de conclure.
Le rôle favorisant de la transfusion dans la survenue d'infections postopératoires est difficile à affirmer. En effet, comme dans la récidive tumorale, de nombreux facteurs confondants, comme l'âge, l'existence d'une tumeur, l'hémorragie peropératoire, l'intensité du traumatisme, une contamination peropératoire, peuvent en eux-mêmes entraîner une immunodépression. Ainsi, une endotoxinémie survient chez 88 % des rats soumis à un choc hémorragique et la clairance bactérienne à un « challenge » septique est diminuée si une hypovolémie existe avant le sepsis. Les taux d'infections et de mortalité sont directement corrélés à l'étendue du traumatisme et à sa gravité. Des précautions méthodologiques sont donc à prendre dans la lecture des travaux reliant les deux facteurs. Des analyses prospectives multifactorielles ou de régression pas à pas sont nécessaires pour dégager les facteurs confondants. Dans ce cadre, il faut relever que de nombreuses études dans des chirurgies diverses ont démontré l'effet délétère de la transfusion homologue : plaies abdominales par arme blanche [6] [7] , colectomies segmentaires [12] [13] , pontages coronariens, prothèses de hanche, chirurgie du rachis [9] , hystérectomie, en particulier. Tartter a publié, en 1988, une étude portant sur la chirurgie carcinologique colorectale. Il a montré que le taux des infections postopératoires était significativement plus élevé chez les patients transfusés (25 %) que chez les non transfusés (4 %) [25] . De même, Fernandez et al [9] ont montré sur des patients opérés de la hanche, du genou, du rachis, une nette prédominance d'infections chez les transfusés. Plus récemment encore, une autre étude [29] a montré qu'au décours des arthroplasties de hanche, le taux d'infections était de 12 % chez les transfusés vs 4,5 % chez les non transfusés [29] .
L'exposition allogénique, y compris donc à des érythrocytes « étrangers » peut entraîner à la fois des phénomènes d'allosensibilisation et d'immunodépression. Ces effets ont été remarqués dès les premières transplantations rénales, sans que le mécanisme en soit clairement expliqué. Toutes les étapes et tous les agents de la réponse immunitaire peuvent être impliqués : inhibition des cellules effectrices, activation des cellules suppressors , diminution de la production de cytokines, diminution quantitative et qualitative des lymphocytes TH. Le mécanisme est vraisemblablement plurifactoriel.
Plusieurs études prospectives ont démontré que le risque d'infections postopératoires était plus faible après transfusion autologue, limitant ainsi le phénomène d'immunodépression [33] . Parmi celles-ci, l'étude de Vignali et al [30] a montré, sur une petite série de patients soumis à une chirurgie colorectale, la faible incidence des infections postopératoires au décours des transfusions autologues (35 vs 13 %). En 1994, Heiss et al [10] ont confirmé ces résultats sur une série analogue de 120 patients (27 vs 12 %)
Certaines études ont également démontré que le risque de voir se développer une infection postopératoire était plus faible en cas de transfusion de sang déleucocyté. Jensen et al [13] ont observé qu'après chirurgie colorectale le risque était inférieur à 5 % alors qu'il était de 23 % avec du sang total. Houbiers et al [12] ont confirmé ces chiffres sur une série de 1 108 patients. On peut cependant relever que ces chiffres élevés sont largement supérieurs aux taux habituels d'infections postopératoires et qu'une stratification en fonction de la gravité, du score de cancer, de la durée d'intervention devrait permettre d'affiner ces résultats.
Ces difficultés méthodologiques sont bien illustrées par les travaux de Fernandez et al [9] . Dans un premier travail portant sur des patients de chirurgie orthopédique, les auteurs ne notent pas de différence entre transfusion homologue et transfusion autologue (homologue = 6,9 %, autologue = 5 %, non transfusés = 4,9 %). Il s'agissait d'une étude univariée, ne permettant pas de dégager des facteurs confondants. Ils suggèrent alors que seule l'importance du saignement postopératoire peut expliquer une quelconque différence. Néanmoins, en reprenant plus tard leurs résultats dans le cadre d'une étude multivariée, les auteurs dégagent la transfusion homologue comme seul facteur de risque.
Dans une étude portant sur 484 polytraumatisés, le risque infectieux apparaît directement corrélé au nombre d'unités transfusées, avec un odds ratio à croissance exponentielle, le risque étant multiplié par 7 à partir de 4 culots globulaires [8] . Là aussi, ces travaux méritent une lecture critique car de nombreux facteurs peuvent influencer ce taux d'infections. Argawal et al [1] ont confirmé ces résultats dans une étude sur des polytraumatisés et en stratifiant les patients par classes de gravité. Ainsi, dans une même classe de gravité, le risque est doublé pour une tranfusion supérieure à 3 culots globulaires. Dans une autre grande série de rupture de rate d'origine traumatique, il a été observé, en analyse multifactorielle, un taux d'infections de 22 % avec un risque doublé pour une transfusion supérieure à deux unités [7] . Le rôle du volume transfusé est également souligné par d'autres auteurs dans une chirurgie colorectale [10] [30] .
Ainsi, en raison des résultats concordants d'études rétrospectives et surtout prospectives, multivariées, on peut affirmer que le risque d'infections postopératoires est augmenté après transfusion de sang total par rapport à une transfusion autologue ou à une transfusion de sang déleucocyté, avec un effet volume-dépendant. La transfusion autologue ou l'utilisation d'un sang déleucocyté rendent le risque négligeable. Le rôle joué par le plasma et les leucocytes suggère fortement un mécanisme d'ordre immunologique.
Une anergie aux tests cutanés, avec accroissement du risque infectieux, proportionnelle à l'exposition transfusionnelle a été décrite [10] . Dans une étude prospective il a été démontré, pour un même type de chirurgie et après stratification, une anergie postopératoire chez les patients ayant reçu une transfusion homologue par rapport à ceux bénéficiant d'une transfusion autologue. Enfin, Nielsen [18] a montré, dans la chirurgie colorectale, une anergie cutanée en cas de transfusion de sang total, par rapport à une transfusion de culots globulaires ou l'absence de transfusions. Ces résultats ont été confirmés dans un modèle expérimental [31] [32] .
Dans le même ordre d'idée, l'inhibition de la fonction natural killer (lymphocytes T8 cytotoxiques) et la diminution du rapport lymphocytes helper / suppressors ont été rapportées à la transfusion de produits contenant des leucocytes, chez des patients insuffisants rénaux, hémophiles ou souffrant d'anémie hémolytique [14] [15] . Ces effets persistent plusieurs années après la transfusion, comme cela a été démontré dans le cadre de la tolérance aux greffes d'organes. La fonction NK (lymphocytes TK) a été étudiée chez plusieurs groupes de patients, selon qu'ils recevaient (sang total ou sang déleucocyté) ou non une transfusion. Dans le groupe non transfusé ou le groupe ayant reçu du sang déleucocyté, la fonction NK baisse légèrement deux jours après la transfusion, puis revient progressivement à la normale après le trentième jour. Dans le groupe recevant du sang total, la baisse est plus profonde, elle est toujours très marquée au trentième jour [13] .
On a remarqué que la nécessité d'une transfusion était associée à une évolution explosive de la maladie en période postopératoire, à une plus grande fréquence d'infections opportunistes, à une aggravation de la dénutrition et à une augmentation de la mortalité [23] . Busch et al [5] ont mesuré la réplication virale et la protéine p24 après une transfusion périopératoire. Ils ont constaté une véritable « flambée » de la réplication virale à partir du septième jour postopératoire. Les hypothèses soulevées par ces constatations font appel à des phénomènes de réactivation virale liés à l'immunodépression post-transfusionnelle et donc à une augmentation de la réplication du VIH et peut être aussi du CMV et de l'EBV [23] [27] .
Les mécanismes exacts de l'immunodépression post-transfusionnelle restent obscurs. Des hypothèses sont proposées, mais aucune n'est parfaitement démontrée. Une explication plurifactorielle semble probable.
L'action des transfusions sur l'immunité non spécifique serait due à une surcharge du système réticulo-endothélial par des sels de fer. Il en résulterait une synthèse accrue de prostaglandine E2 par les monocytes entraînant un rétrocontrôle négatif sur l'expression des antigènes HLA de classe II par les macrophages (impliqués dans la présentation des antigènes) et une diminution de la production d'interleukine 2 (activatrice des lymphocytes B et T8 cytotoxiques) [3] [24] .
Un autre mécanisme non spécifique pourrait faire intervenir les cytokines. Une étude publiée en 1996 a attiré l'attention sur l'évolution de la concentration en cytokines des unités de sang en fonction de leur durée de conservation. La concentration de certaines cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-8) augmentait significativement au cours de la période de conservation, tandis que paradoxalement une baisse du TNF et de l'IL-6 était observée sur la même période. L'hypothèse d'une activation des médiateurs de l'inflammation est donc posée [16] .
Plusieurs hypothèses sont en présence [17] . Elles sont ici très brièvement résumées. La première propose un mécanisme en deux temps, fondé sur un épuisement des récepteurs lymphocytaires par saturation antigénique (déplétion clonale) entraînée par la transfusion puis, lors de la seconde stimulation lymphocytaire (la transplantation), une immunosuppression par l'incapacité structurelle et fonctionnelle des cellules susceptibles d'entraîner le rejet. La seconde hypothèse repose sur le fait que la transfusion serait capable d'entraîner une multiplication des lymphocytes TS. La troisième sur le concept de blocage des récepteurs par la première stimulation.
Les conséquences immunitaires de la transfusion sanguine sont nombreuses et variées. Elles sont l'expression d'une stimulation allogénique essentiellement liée au complexe majeur d'histocompatibilité, dont la conséquence est à la fois une activation immunitaire dirigée contre les cellules transfusées avec des potentiels accidents transfusionnels et une action dépressive de l'immunité dont les mécanismes demeurent méconnus. Tous ces effets s'ajoutent aux autres risques transfusionnels pour modérer la prescription des produits sanguins labiles. Ces effets bien que délétères doivent être contrebalancés par les conséquences négatives de l'anémie aiguë.
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