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Conférences d'actualisation 2000, p. 703-714.
© 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS, et SFAR
Département d'anesthésie-réanimation chirurgicale 2, hôpital Claude-Huriez, CHU de Lille,
place de Verdun, 59037 Lille cedex, France
L'insuffisance surrénalienne aiguë (ISA) est une situation rare, dont la symptomatologie est souvent trompeuse, en particulier en période postopératoire. Seul un diagnostic précoce peut conduire à l'hormonothérapie spécifique qui empêchera l'évolution vers le décès. La classique décompensation aiguë d'une maladie d'Addison peut être reconnue à partir de l'anamnèse et de signes cliniques et biologiques évocateurs. En revanche, la survenue d'une ISA par hémorragie bilatérale de glandes surrénales antérieurement saines pourrait être responsable d'un certain nombre de décès apparemment inexpliqués, en particulier chez les malades de soins intensifs et de réanimation. Ce n'est alors qu'en évoquant systématiquement le diagnostic que l'on pourra reconnaître l'ISA. Il est donc important de connaître les circonstances au cours desquelles elle peut apparaître et pouvoir confirmer ou infirmer rapidement le diagnostic. Cette démarche s'est compliquée au cours des dernières années par la mise en évidence dans les situations de stress, et en particulier au cours du choc septique, d'une possible dysfonction de l'axe corticotrope hypothalamo-hypophyso-surrénalien, conduisant au concept d'ISA « relative ». Nous verrons que ce concept a été à l'origine de plusieurs études démontrant l'intérêt de l'administration d'hydrocortisone au cours du choc septique, sans que, paradoxalement, une relation de cause à effet avec un déficit de sécrétion surrénalienne n'ait été clairement confirmé.
La corticosurrénale, qui représente 80 à 90 % de la glande, synthétise, à partir de trois types distincts de cellules, le cortisol, l'aldostérone et des hormones androgéniques. Le cortisol est, avec le système sympathique, le principal facteur d'adaptation de l'organisme au stress. L'aldostérone participe essentiellement à la régulation de la balance hydrosodée et de la pression artérielle sous l'influence de l'angiotensine II et, à un degré moindre, de la concentration sanguine du potassium et de la corticotrophine (ou ACTH). La médullosurrénale synthétise de l'adrénaline et de la noradrénaline, aux propriétés bien connues. La gravité de l'ISA est avant tout liée au déficit en cortisol, même si la carence en aldostérone est responsable de certaines caractéristiques du tableau biologique d'ISA. L'atteinte directe de la médullosurrénale est plus rare, mais pourrait jouer un rôle partiel dans les manifestations de l'ISA car la synthèse de catécholamines par la médullosurrénale nécessite la présence de concentrations locales élevées de cortisol [1].
La région hypothalamo-hypophysaire est un élément central du système endocrinien où sont organisées les réponses hormonales aux diverses stimulations issues des centres supérieurs, en particulier du système limbique [1] [2]. Ainsi, l'axe surrénalien est stimulé par toutes les formes de stress, dont l'hypoglycémie qui constitue un test de stimulation classique. Dans l'hypothalamus, la corticotrophine-releasing hormone (CRH) est sécrétée directement dans la vascularisation portale de l'adéno-hypophyse. Les neurones sécrétant la CRH ont de multiples connexions avec d'autres systèmes ou zones fonctionnelles, notamment avec le système nerveux sympathique (rôle stimulant) et des récepteurs opioïdes (effet freinant des agonistes et effet stimulant de la naloxone, suggérant l'existence d'un effet inhibiteur basal par des opioïdes endogènes) [3]. La CRH et, de façon moins importante, la vasopressine, entraînent la sécrétion d'ACTH par l'hypophyse antérieure. L'ACTH stimule ensuite la synthèse et la sécrétion de cortisol en favorisant la conversion du cholestérol en pregnénolone dans la corticosurrénale. L'effet de l'ACTH débute en moins de cinq minutes et disparaît également en quelques minutes, permettant ainsi si nécessaire des adaptations rapides de la sécrétion de cortisol. Rappelons que l'ACTH est cosécrétée avec la melanocyte-stimulating hormone (MSH), d'où la pigmentation mélanique de la peau qui accompagne les sécrétions excessives d'ACTH. Une caractéristique de la sécrétion physiologique de l'axe corticotrope est son rythme circadien (pic matinal, diminution progressive jusqu'à un minimum autour de minuit). La synthèse hormonale surrénalienne dépend de l'activité de plusieurs enzymes membres de la famille des hémoprotéines cytochromes P450. C'est à ce niveau que plusieurs médicaments, dont l'étomidate, peuvent, par un effet d'inhibition enzymatique, diminuer la synthèse des hormones surrénaliennes. Les stocks de cortisol sont faibles, ce qui explique qu'une synthèse active est nécessaire dès que les besoins augmentent. La sécrétion normale de cortisol est d'environ 15 à 30 mg par jour. Dans le plasma, 5 à 10 % seulement du cortisol est sous forme libre. La plus grande partie est métabolisée dans le foie en cortisone inactive. Il exerce un rétrocontrôle négatif sur la libération de la CRH, de la vasopressine et de l'ACTH. La sécrétion de CRH semble aussi être contrôlée par l'ACTH et par la CRH libérée elle-même [3].
Ses effets sont liés à la pénétration de l'hormone dans la cellule et l'occupation d'un récepteur cytoplasmique relativement ubiquitaire, le récepteur glucocorticoïde de type II [2] [4]. En l'absence d'hormone, ce récepteur est maintenu dans un état inactif. Une fois constitué, le complexe hormone-récepteur pénètre dans le noyau, interagit avec une région de reconnaissance spécifique sur l'ADN et module la machinerie transcriptionnelle aboutissant à la synthèse protéique. Les glucocorticoïdes exercent ainsi sur la transcription des effets positifs (ils induisent la synthèse de gènes) ou négatifs (ils répriment la synthèse de gènes). Ces récepteurs sont présents dans de nombreux tissus, expliquant les effets ubiquitaires des glucocorticoïdes.
Les effets métaboliques du cortisol conduisent à une augmentation de la glycémie (d'où l'appellation de « glucocorticoïdes ») par stimulation de la gluconéogenèse hépatique et, de façon moindre, par diminution de l'utilisation du glucose dans les autres tissus, sauf le système nerveux central. Cette augmentation de la glycémie permet le stockage sous forme de glycogène. Cette activité est facilitée par la stimulation du catabolisme lipidique et protéique.
Le cortisol participe au contrôle de la pression artérielle. De nombreux travaux ont montré que le tonus vasomoteur artériel est influencé par le cortisol [5] [6]. Plusieurs mécanismes pourraient expliquer ce rôle, mais le plus important semble être l'augmentation de l'effet vasoconstricteur des catécholamines [6] [7] [8].
La plupart des autres effets du cortisol n'apparaissent qu'avec des concentrations anormalement élevées de façon prolongée. C'est le cas notamment de la perte osseuse, liée à plusieurs mécanismes touchant à la fois la résorption et la formation de l'os, des modifications touchant les éléments figurés du sang, et de l'immuno-modulation. À forte concentration, le cortisol possède aussi des effets minéralocorticoïdes. Ceci peut être important lors des situations de stress et aura des conséquences pratiques pour le traitement de l'ISA.
Les effets anti-inflammatoires des glucocorticoïdes sont bien connus et sont largement utilisés en thérapeutique. Ces effets ne peuvent être qualifiés de « physiologiques », car dans un organisme sain où les cellules sont au repos, le cortisol ne possède pas de fonction anti-inflammatoire. En revanche, lors d'une réaction inflammatoire aiguë, le cortisol mis en jeu par la stimulation de l'axe corticotrope va moduler la réponse de l'hôte à l'agression. La finalité de cette stimulation est probablement le contrôle de la réaction inflammatoire, elle-même potentiellement délétère [9]. Ces effets passent par l'action génomique des glucocorticoïdes après liaison à leur récepteur, permettant à la fois d'inhiber toutes les fonctions pro-inflammatoires cellulaires (comme l'activation de la phospholipase A2, la production des médiateurs lipidiques de l'inflammation, la synthèse du NO et la formation des cytokines) et d'induire la synthèse de molécules anti-inflammatoires [2] [4] [10]. La plupart de ces effets pourraient être liés à l'inhibition de facteurs nucléaires de transcription, en particulier de NF-B [4] [10].
Tous les états d'agression physique, psychique ou environnementale induisent une réaction non spécifique des systèmes nerveux, endocrinien, métabolique et immunitaire, visant à adapter les fonctions de l'organisme à la situation rencontrée. L'axe corticotrope est clairement impliqué dans cette réponse, dont l'intensité est proportionnelle à l'importance du stress. Lorsque celui-ci est majeur, la quantité de cortisol sécrété par les surrénales peut dépasser 200 mg par jour. Il a été montré qu'une intervention chirurgicale telle la cure d'une hernie inguinale entraîne une augmentation de la cortisolémie autour de 18 à 23 
g · dL-1 pendant quelques heures. Après cholécystectomie, la cortisolémie atteint une valeur moyenne de 32 g · dL-1, alors que lors d'une colectomie elle s'élève à plus de 50 g · dL-1 [11]. En l'absence de complications postopératoires, elle revient à des valeurs basales en un à cinq jours. La relation entre cortisolémie et gravité de l'agression a également été observée chez des patients de réanimation [12]. Les médiateurs de la réponse inflammatoire sont impliqués dans la stimulation de l'axe corticotrope. De nombreuses études ont montré que l'interleukine 1, l'interleukine 6 et le tumor necrosis factor 
(TNF
) stimulent de façon synergique la libération de CRH et d'ACTH [2]. De plus, de multiples médiateurs (dont les catécholamines, divers neuropeptides, la plupart des cytokines, l'endothéline et l'oxyde nitrique) semblent capables de moduler la sécrétion de cortisol au cours du stress en agissant directement au niveau de la corticosurrénale [13], expliquant ainsi la dissociation entre cortisolémie et concentration d'ACTH mise en évidence dans le sepsis grave [9] [12].
Une ISA peut être d'origine basse, c'est-à-dire surrénalienne ou haute, d'origine hypothalamo-hypophysaire. Dans le premier cas, on parle d'ISA primitive ; celle-ci induit un double déficit hormonal, gluco- et minéralo-corticoïde. Dans le second cas, on parle d'ISA secondaire ou corticotrope, n'entraînant qu'un déficit de la production de cortisol, les glandes surrénales étant normales et assurant la production d'aldostérone sous l'influence de l'angiotensine II.
Les principales étiologies des ISA sont regroupées dans le tableau I. En pratique, l'ISA peut survenir essentiellement dans quatre circonstances cliniques différentes. Il peut d'abord s'agir d'une insuffisance surrénalienne chronique connue et traitée. C'est la maladie d'Addison, dont la prévalence a été évaluée entre 39 et 60 pour 10 millions d'habitants il y a 10 ans [1], mais qui pourrait être en réalité plus élevée [14]. La première cause est actuellement la destruction auto-immune du cortex surrénalien. La décompensation vers l'ISA est ici due à l'absence d'adaptation des doses du traitement substitutif au stress que représente par exemple une intervention chirurgicale, en particulier s'il s'agit d'une urgence ou si une complication postopératoire survient [15]. Une ISA peut aussi, deuxième cadre clinique, compliquer une insuffisance surrénalienne chronique méconnue. Le diagnostic peut être suggéré par l'anamnèse (symptomatologie évocatrice évoluant depuis des mois, voire des années) et l'existence d'une mélanodermie.
Plus difficile est le diagnostic d'ISA survenant sur des surrénales antérieurement saines. C'est le cas de la nécrose hémorragique bilatérale. Son incidence serait d'environ 1 % des autopsies réalisées sur des malades non sélectionnés [16] [17]. Elle pourrait cependant être beaucoup plus importante dans certains groupes de malades. Ainsi, 38 des 46 autopsies réalisées chez des malades de soins intensifs ayant eu au moins un épisode d'hypotension artérielle avant de décéder ont montré des lésions de nécrose surrénalienne au moins partielle, pouvant être considérées comme des lésions précédant la nécrose bilatérale hémorragique totale [18]. Dans un autre travail, l'incidence de la nécrose hémorragique des surrénales était de 0,33 % sur 7 500 malades autopsiés, mais de 19,4 % parmi les 162 malades décédés en état de choc [19]. Les facteurs de risque de survenue de la nécrose bilatérale hémorragique des surrénales ont été établis à partir de plus de 400 cas rapportés dans la littérature [17]. Le risque existe lors de l'association d'une agression majeure (infection sévère, insuffisance cardiaque congestive, intervention chirurgicale « lourde », polytraumatisme, brûlé) et d'une anomalie constitutive ou acquise de la coagulation (anticoagulation, thrombopénie, CIVD ou, au contraire, syndrome des antiphospholipides) [17] [20] [21] [22]. La vulnérabilité particulière des glandes surrénales serait liée aux conditions anatomiques et fonctionnelles auxquelles elles sont soumises au cours du stress : débit circulatoire élevé, nombreuses artérioles dont le drainage n'est assuré que par une seule veine, concentration en catécholamine élevée, stimulation maximale par l'ACTH.
Le dernier cadre clinique est l'ISA par insuffisance corticotrope, entrant dans le cadre d'un panhypopituitarisme ancien ou récent, tel que peut le réaliser l'apoplexie hypophysaire. L'insuffisance corticotrope peut être la seule manifestation du déficit hypophysaire. La première cause d'ISA par insuffisance corticotrope est actuellement représentée par le sevrage d'une corticothérapie au long cours. Ce risque est réel lors de la prise en charge d'un patient en urgence, car les indications de la corticothérapie sont nombreuses et le traitement peut être ignoré de l'équipe médicale. De nombreux cas d'ISA ont même été rapportés après sevrage d'une corticothérapie administrée par voie locale, en particulier par inhalation, mais aussi à distance d'un sevrage programmé, lors d'une affection intercurrente [23] [24]. Dans ce dernier cas, la cortisolémie basale est normale, mais la réponse au stress est diminuée.
La symptomatologie habituelle de l'ISA associe des signes digestifs, psychiques, cardiovasculaires et généraux, apparaissant le plus souvent en quelques heures. Les douleurs abdominales, à point de départ épigastrique, accompagnées de nausées, vomissements et diarrhée peuvent évoquer une urgence chirurgicale, mais l'abdomen reste souple à l'examen clinique. Les troubles neuropsychiques vont d'une adynamie extrême au coma, en passant par l'agitation et le syndrome confusionnel. Il n'y a pas de signe de localisation. L'atteinte cardiovasculaire entraîne un collapsus hypovolémique. Ces signes s'accompagnent d'une altération de l'état général avec perte de poids et déshydratation extracellulaire majeure. Par ailleurs, des douleurs diffuses (myalgies, arthralgies, céphalées) sont fréquentes. Ces signes devraient évoquer le diagnostic d'ISA, d'autant qu'existe une mélanodermie [1]. Dans le bilan biologique d'urgence, le diagnostic est suggéré par l'association hyponatrémie et hyperkaliémie, l'hypoglycémie, mais aussi, une fois éliminées des causes plus fréquentes comme la prise de diurétiques, par une natriurèse augmentée en regard de stigmates biologiques d'hémoconcentration. L'hyperéosinophilie pourrait aussi suggérer le diagnostic [25].
La connaissance de cette description, si elle est utile, n'est cependant pas suffisante car elle manque chez plus de la moitié des malades ayant une ISA en milieu chirurgical. La littérature rapporte nombre de cas trompeurs, dont certains de découverte autopsique [26]. Certaines circonstances, moins connues, doivent faire évoquer le diagnostic.
L'ISA peut s'accompagner d'un état hémodynamique voisin de celui décrit dans le choc septique, à savoir un état hyperkinétique avec augmentation de l'index cardiaque et diminution des résistances vasculaires systémiques [27] [28] [29] [30]. Comme dans le sepsis grave, ce tableau apparaît dès que l'hypovolémie a été corrigée par un remplissage vasculaire rapide [29]. Ce tableau est d'autant plus trompeur que l'ISA peut, par elle-même, s'accompagner d'une hyperthermie, mais qu'elle peut aussi, chez un malade atteint d'insuffisance surrénalienne chronique méconnue, être déclenchée par une infection intercurrente. De plus, le choc septique lui-même peut se compliquer d'une ISA par nécrose hémorragique bilatérale des surrénales [17]. De ce fait, l'ISA doit faire partie des diagnostics à évoquer chez tout malade suspect de choc septique, notamment lors d'une aggravation inexpliquée de l'état de choc [1] [17] [31] [32].
Il existe en général un décalage dans le temps entre la destruction des surrénales et l'ISA proprement dite. Dans deux cas sur trois, l'hémorragie bilatérale se manifeste par des douleurs abdominales, sans caractère évocateur. Environ 50 % des malades ont une fièvre supérieure à 38 oC. Des signes neuropsychiques ont été rapportés dans 10 % des cas. Quant à l'hypotension artérielle, elle est le plus souvent absente jusqu'à l'apparition du collapsus. Les anomalies électrolytiques de l'ISA ne sont observées que dans la moitié des cas publiés [17]. Une déglobulisation modérée semble être fréquemment présente. L'absence de tout signe réellement évocateur conduit à évoquer systématiquement le diagnostic chez « tout malade grave qui s'aggrave ». À côté des dosages hormonaux, le diagnostic peut être confirmé par l'imagerie, en particulier la scanographie abdominale centrée sur la région des surrénales, qui montre une augmentation de la taille et de la densité des glandes surrénales [33].
Les dosages hormonaux représentent la clé du diagnostic. Cependant, dans la situation d'urgence que peut constituer l'ISA, les résultats ne doivent pas nécessairement être attendus pour débuter un traitement d'épreuve par les corticoïdes. Les dosages viendront donc confirmer ou infirmer un diagnostic suspecté sur un faisceau d'arguments anamnestiques, cliniques et biologiques simples.
Le diagnostic d'insuffisance surrénalienne est parfois affirmé grâce au seul dosage du cortisol plasmatique. L'interprétation du résultat doit tenir compte du rythme circadien : des valeurs inférieures à 5 g · mL-1 sont normales autour de minuit dans des conditions physiologiques. Ceci est pris en compte en réalisant un cycle du cortisol. Lors de la suspicion d'ISA, on ne peut prendre le temps de réaliser ce test ; de plus, le rythme circadien est altéré ou aboli au cours de toute situation de stress. Dans une situation d'urgence, on considère qu'une cortisolémie isolée supérieure à 20 g · mL-1 élimine le diagnostic d'ISA, alors qu'une valeur inférieure à 5 g · mL-1 est très évocatrice [1] [34]. Ces règles laissent donc subsister une incertitude de diagnostic chez de nombreux patients, d'où la nécessité de réaliser des tests complémentaires, au premier rang desquels figurent les tests de stimulation. À côté de la cortisolémie, le dosage de l'ACTH peut être utile pour différencier les ISA primitives et secondaires [1]. L'aldostérone et l'activité rénine plasmatique sont rarement utiles dans un contexte d'urgence.
Le test le plus utilisé est la stimulation courte par le tétracosactide (Synacthène®). Il consiste, immédiatement après un prélèvement sanguin pour dosage du cortisol, à injecter par voie intraveineuse 250 g de Synacthène® immédiat. La cortisolémie est ensuite dosée 30 et/ou, mieux, 60 minutes après l'injection. La fonction cortico-surrénalienne est considérée normale si la cortisolémie avant ou après stimulation dépasse 18-20 g · dL-1 [1] [34]. Ce test est simple, fiable, rapide et peu coûteux. Des limites ont cependant été mises en évidence. Elles sont liées au fait que le test a été validé chez des sujets sains et des patients en insuffisance surrénalienne primitive. Ainsi, le test est souvent normal en cas d'insuffisance surrénalienne secondaire récemment constituée, puisque, dans ce cas, les glandes surrénales sont encore normales (ce qui n'est plus le cas lors d'un déficit chronique en ACTH entraînant une atrophie des glandes surrénales) [34]. Le manque de sensibilité du test a aussi été rapporté à plusieurs reprises pour la mise en évidence d'une insuffisance corticotrope partielle, authentifiée par un test de référence (hypoglycémie insulinique) [35]. Ces données suggèrent donc que les critères de normalité du test au Synacthène®, qui reflètent la réponse minimale des sujets sains, n'excluent pas une insuffisance corticotrope partielle et/ou récente et, particulièrement, ne préjugent pas d'une réponse adéquate de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien au stress. Autrement dit, dans ce contexte, une réponse anormale au test (cortisolémie < 18-20 g · dL-1) est un argument fort pour poser l'indication d'un traitement substitutif, mais une réponse au-dessus de ce seuil reste d'interprétation délicate. Cette situation est fréquente en période postopératoire ou en réanimation.
Pour augmenter la sensibilité du test, il a été proposé d'injecter une faible dose de Synacthène® (1 g). Plusieurs études, portant sur des collectifs réduits de patients, illustrent la plus grande sensibilité de cette faible dose par rapport au test habituel pour dépister une atteinte corticotrope partielle authentifiée par un test de référence [1] [36]. Cependant, d'autres travaux n'ont pas trouvé d'intérêt au test avec la faible dose [36] [37]. Celui-ci n'est donc pas encore réellement validé, en particulier pour le diagnostic d'ISA dans un contexte de stress. Enfin, l'hypoglycémie insulinique (considérée comme étant la méthode la plus fine d'évaluation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien) et le test à la métopirone, qui permettent d'étudier l'axe corticotrope, ne sont pas réalisables dans le contexte de l'ISA.
Depuis plus de 30 ans, l'étude de la fonction corticotrope chez les patients de réanimation a fait l'objet de nombreux travaux. L'éventuelle relation entre la sédation prolongée par l'étomidate, qui inhibe la synthèse du cortisol, et l'augmentation de la mortalité chez des patients polytraumatisés a suggéré, à la suite de travaux expérimentaux, que l'activation de l'axe corticotrope pouvait jouer un rôle important dans la survie des malades en réanimation [38]. Le choc septique, situation typique où la stimulation de l'axe corticotrope est intense et prolongée, a été plus particulièrement étudié. Durant les premières heures du choc septique, l'ISA absolue est rare. La cortisolémie est en général élevée, mais près de 50 % des malades auraient cependant un taux inférieur à 20 ou 25 g · dL-1 [6]. De telles concentrations, normales dans un autre contexte, pourraient ici témoigner d'une réponse insuffisante de l'axe corticotrope, conduisant au concept d'ISA relative. Cette dernière, si elle n'a pas la signification d'une ISA absolue « classique », pose cependant la question de son éventuel impact sur le pronostic et surtout de l'intérêt potentiel d'un traitement substitutif, élargissant alors considérablement les indications de la corticothérapie chez les patients de réanimation. La valeur pronostique de la cortisolémie, après avoir fait l'objet de controverses dans plusieurs études portant sur un nombre restreint de patients, a été récemment définie dans un travail prospectif portant sur 189 malades à la phase initiale du choc septique [39]. Dans cette étude, une cortisolémie « basale » (T0) 
34 g · dL-1 associée à une réponse à la stimulation par le Synacthène® (
max) > 9 g · dL-1 était associée à une mortalité à 28 jours de 26 % ; T0 34 g · dL-1 avec max 9 g · dL-1 ou T0 > 34 g · dL-1 avec max > 9 g · dL-1 étaient associées à une mortalité de 67 % ; enfin, à T0 > 34 g · dL-1 avec max 9 g · dL-1 correspondait une mortalité de 82 %. T0 > 34 g · dL-1 et max 9 g · dL-1 étaient des facteurs prédictifs indépendants de mauvais pronostic. Ces résultats semblent donc traduire le fait que les patients les plus graves ont les cortisolémies les plus élevées, mais aussi confirment la valeur pronostique de la réponse à la stimulation par le Synacthène®. Il faut noter que cette dernière a été trouvée dans la plupart des études en mesurant la valeur absolue de l'augmentation de la cortisolémie (avec un seuil allant de 7 à 9 g · dL-1), ce qui diffère des critères d'interprétation habituels du test pour le diagnostic d'insuffisance surrénalienne (un sujet normal sur trois répond par une augmentation de la cortisolémie 7 g · dL-1 [34]). De façon intéressante, il semble qu'une réponse faible (en valeur absolue) de la cortisolémie à la stimulation par le Synacthène® soit associée à une altération de la réponse pressive à la noradrénaline chez les patients en choc septique [40]. En fait, tous les degrés d'altération de la fonction corticotrope peuvent être observés dans le choc septique et, probablement, chez les patients de réanimation en général. Les mécanismes de ces anomalies ne sont pas entièrement identifiés, mais le rôle de différents médiateurs de l'inflammation a été évoqué. Ainsi, faisant suite à l'effet attendu de stimulation de l'axe corticotrope au cours du stress, les mêmes médiateurs pourraient altérer cette réponse, en interférant au niveau de l'hypophyse et des surrénales [2] [9] [13]. La concentration « appropriée » de cortisol plasmatique au cours du choc septique n'est pas connue et pourrait varier d'un patient à l'autre et d'un jour à l'autre. La prévalence de l'ISA, absolue ou relative, est plus importante quand on sélectionne les patients de plus de 55 ans hospitalisés en réanimation depuis plus de 14 jours [41]. Cela explique pourquoi il est difficile, et probablement illusoire, de vouloir classer, à l'aide de dosages hormonaux simples, la fonction surrénalienne des malades en deux groupes (normale ou anormale). Certains auteurs ont donc logiquement proposé de définir l'ISA relative à partir de la réponse clinique à un traitement d'épreuve par glucocorticoïdes [36]. Cet aspect est envisagé plus loin.
Autant le diagnostic d'ISA peut être difficile, autant sa prise en charge est bien codifiée. Elle repose sur l'administration en urgence de glucocorticoïdes, débutée avant confirmation du diagnostic par les dosages hormonaux. Les inconvénients potentiels de l'administration injustifiée de corticoïdes à dose « substitutive » pendant 24 heures sont négligeables par rapport au risque vital de laisser évoluer une ISA sans traitement. Le médicament de choix est l'hémisuccinate d'hydrocortisone (HSHC), administré à la dose de 100 mg toutes les six heures par voie intraveineuse. La dose initiale de 100 mg peut aussi être relayée par une perfusion continue de 150 à 300 mg · j -1. À cette posologie, l'HSHC compense également un éventuel déficit minéralocorticoïde. Cependant, il peut être associé un traitement spécifique par désoxycorticostérone (Syncortyl®), d'autant qu'un déficit minéralocorticoïde est apparent (hyperkaliémie en particulier) [1] [26]. Si nécessaire, le traitement substitutif peut être débuté avant même la réalisation du test au Synacthène®, en utilisant un dérivé synthétique n'interférant pas avec le dosage du cortisol (dexaméthasone 8 mg). Ce dernier ne possédant que des effets minéralocorticoïdes faibles, le relais par HSHC devra être réalisé après la fin du test au Synacthène®. Bien entendu, il faut associer le traitement symptomatique (prise en charge d'un état de choc, de la déshydratation, d'une éventuelle hypoglycémie ou hyperkaliémie), de même que le traitement d'un éventuel facteur déclenchant. Typiquement, le traitement substitutif, s'il n'a pas été entrepris trop tardivement, entraîne une amélioration rapide et spectaculaire de l'état clinique, en particulier du point de vue hémodynamique. Les doses d'HSHC peuvent, en l'absence de complication intercurrente, être diminuées en quelques jours et relayées par un traitement par voie orale associant hydrocortisone et fluorohydrocortisone. Une évaluation en milieu spécialisé est ensuite nécessaire.
À la suite de nombreux travaux de qualité méthodologique insuffisante, il a été proposé, à partir de résultats favorables obtenus de façon prospective chez des malades de réanimation, d'évaluer de façon rigoureuse l'intérêt potentiel de ce traitement sur des groupes importants de patients [42] [43]. À la fin des années 1980, plusieurs études contrôlées montraient que l'administration de méthylprednisolone (30 mg · kg -1) ne diminuait ni la morbidité ni la mortalité du sepsis grave et pouvait même augmenter l'incidence des complications infectieuses [44] [45] [46], conduisant à l'abandon de la corticothérapie dans cette indication. Deux méta-analyses publiées en 1995 concluaient également à l'absence d'intérêt de l'utilisation de glucocorticoïdes à fortes doses à la phase précoce du sepsis sévère [47] [48]. Il a cependant été observé que les fortes doses utilisées dans ces études pouvaient avoir entraîné une morbidité propre et surtout que la durée des traitements (< 24 h) étaient trop courte pour avoir un éventuel effet « substitutif » durable. Deux études récemment publiées ont maintenant démontré de façon indiscutable que la corticothérapie, à dose « substitutive » (300 mg d'HSHC par jour) pendant cinq jours au minimum permettait une amélioration de la défaillance circulatoire (sevrage plus rapide des catécholamines), au moins chez les patients en état de choc septique hyperkinétique évoluant depuis 12 à 48 heures [49] [50]. L'incidence sur la mortalité à 28 jours ne sera connue qu'au cours de l'année 2000 avec les résultats d'une troisième étude (étude GER-INF-05) ayant inclus près de 300 malades. De façon intéressante, il n'est pas du tout sûr que l'amélioration hémodynamique observée soit liée à une ISA relative telle que définie plus haut. En effet, dans une de ces études, la réversion de la défaillance hémodynamique dans le groupe recevant de l'HSHC était observée quelle que soit la réponse des malades au test au Synacthène® [49]. De nombreux arguments expérimentaux suggèrent que l'effet favorable du traitement soit en fait lié aux effets périphériques et « anti-inflammatoires » du traitement, notamment au niveau vasculaire [4] [6] [10]. Dans la mesure où les doses administrées dans ces études correspondent à la sécrétion maximale des surrénales, certains considèrent qu'il s'agit bien ici d'une ISA relative « fonctionnelle » que les dosages hormonaux ne sont pas capables de caractériser correctement. Quoi qu'il en soit, ces résultats ouvrent des perspectives thérapeutiques non seulement pour le choc septique, mais aussi pour d'autres situations de défaillance hémodynamique chez les malades de réanimation. Les indications précises et les modalités pratiques de la corticothérapie chez tous ces patients restent à codifier, de façon à éviter une utilisation anarchique et éventuellement délétère chez les malades de réanimation.
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