Article du mois

Lindholm ML, Traff S, Granath F, Greenwald SD, Ekbom A, Lennmarken C, Sandin RH.

Anesth Analg 2009; 108(2):508-512

• Commentaires : Valérie Billard, Dan Longrois

• Membres du Comité Scientifique de la SFAR

Le monitorage de la profondeur de l’anesthésie, basé sur l’analyse automatique de l’électroencéphalogramme (EEG) cortical, est utilisé en pratique clinique depuis le milieu des années 90 (1-3). En effet, bien que le sommeil anesthésique ait comme cible principale des structures sous-corticales du système nerveux central (substance réticulée, thalamus…), il retentit sur le cortex de façon suffisamment reproductible pour que l'EEG cortical soit statistiquement corrélé à la profondeur du sommeil anesthésique. Les paramètres calculés par ces moniteurs à partir de l’EEG complètent les informations fournies par l’analyse des signes cliniques (perte de conscience, tolérance hémodynamique) et les informations pharmacologiques (fraction expirée pour les halogénés, concentration prédite au site d’action pour les agents intraveineux administrés à objectif de concentration (4)), en particulier chez le patient curarisé pour lequel le mouvement ne peut pas traduire un état de réveil peropératoire intempestif. Des algorithmes de titration des agents anesthésiques fondés sur l’ensemble de ces informations ont été proposés (5).

Le surcoût lié surtout aux capteurs à usage unique nécessaires pour le monitorage EEG de la profondeur de l’anesthésie (6), surcoût compensé seulement en partie par la diminution des doses cumulatives d’hypnotiques liée à l’atténuation du surdosage anesthésique (7), a incité la communauté médicale à évaluer les bénéfices cliniques de ce type de monitorage. L'utilité clinique des moniteurs de profondeur de l’anesthésie a donc fait l'objet d'études puis de débats animés aux deux extrêmes de leurs conditions d'utilisation : la mémorisation explicite par sous-dosage anesthésique (8-10) et les effets à court ou long terme d'un surdosage anesthésique (11).

En 2005, Monk et al. (11) ont publié une étude rétrospective qui retrouvait une relation statistiquement significative en analyse multivariée entre des valeurs < 45 de l’index bispectral (BIS) de l’EEG (Aspect Medical System Inc., Norwood, MA, USA) et une surmortalité un an plus tard. Dans cette étude, chaque heure passée à des valeurs de BIS < 45 était associée à une augmentation de la mortalité à 1 an de 24% [Odds Ratio 1,24 ; intervalle de confiance (IC) à 95% : 1,06-1,44 ; p < 0,05]. Mais plusieurs autres résultats de cette étude étaient également importants :

-         L’état pré-opératoire des patients, estimé par un score de comorbidité, était un facteur encore plus hautement corrélé à la surmortalité, puisqu’il multipliait par 16 la mortalité à un an (IC95% : 10 - 33),

-         La cause du décès était un cancer pour plus de la moitié des patients,

-         L’hypotension artérielle (chaque minute passée à des valeurs de pression artérielle systolique < 80 mm Hg) augmentait faiblement, mais significativement le risque de mortalité à un an.

Cet article a donné lieu à des débats animés dans la communauté médicale. Certains, les enthousiastes déterministes, ont vu un lien de causalité entre surdosage anesthésique et mortalité, et ont bâti un argumentaire fondé sur les effets immunodépresseurs des agents anesthésiques (12). D’autres ont, à juste titre, rappelé que l’étude était rétrospective, et qu’une association statistique n’était en aucun cas une relation de causalité (13-16). Toute la communauté médicale passionnée par ce débat guettaient la publication d’une autre étude portant sur le même sujet, présentée au Congrès de l’American Society of Anesthesiology en 2003 en même temps que celle de Monk, et conduite par l’équipe de Rolf Sandin au Karolinska Institute à Stockholm. Cette étude a été publiée dans Anesthesia Analgesia début 2009, et fait l’objet de ce commentaire (17).

Lindholm et al. ont analysé de manière également rétrospective 4087 dossiers de patients qui avaient bénéficié d’un monitorage de la profondeur de l’anesthésie par le BISÒ (moniteur A2000Ò, version logicielle 3.4). La mortalité de ces patients était de 4,3 % à 1 an, et  de 6,5 % à deux ans, soit 226 patients. Parmi eux, 190 (71%) sont décédés des suites d’un cancer. Dans une première analyse statistique multivariée, les auteurs ont examiné, comme Monk (11), la relation entre la mortalité à 1 et 2 ans (variable dépendante) et plusieurs caractéristiques du patient ou du geste réalisé. Comme Monk (11), ils ont retrouvé une relation statistiquement significative entre le nombre d’heures passées avec des valeurs de BIS < 45 et la mortalité à un an (OR: 1,13 ; IC95% : 1,01–1,27) ou à deux ans (OR: 1,18 ; IC95% : 1,08–1,29). D’autres facteurs prédictifs de mortalité à 2 ans étaient également identifiés, comme la classe ASA (l’équivalent du score de comorbidité de Monk), le sexe féminin, la chirurgie intra-abdominale, l’âge élevé ou le BMI bas. Dans une seconde étape, Lindholm et al. ont refait l’analyse en identifiant en plus la pathologie opérée comme une covariable (M0 : pas de cancer, M1 : cancer de bon pronostic, M2 : cancer de mauvais pronostic). La présence d’un cancer de mauvais pronostic est apparue comme un facteur indépendant de surmortalité à 2 ans (OR : 9,30 ; IC95% : 6,60 –13,1), ces patients représentant 9% de la population étudiée, mais 55% des décès. Mais surtout, après l’introduction de la pathologie dans l’analyse multivariée, la corrélation entre la durée de BIS bas et la mortalité n’était plus statistiquement significative. Les valeurs basses de BIS restaient cependant un facteur de risque indépendant pour la mortalité à 2 ans chez les patients ayant les cancers les plus agressifs (366 patients, soit 9% de la population, mais 55% des morts), et seulement dans le groupe avec un cancer de mauvais pronostic (M2) !  L’interprétation de ces données était rendue encore plus difficile par le fait que les valeurs moyennes de BIS étaient de 37 dans cette population, et que par conséquent la plupart des patients étaient de fait « surdosés » en médicaments anesthésiques. Les auteurs concluaient que la durée de BIS bas était, certes, statistiquement corrélée avec la mortalité, mais que ce lien était faible en regard de l'influence des comorbidités et de la gravité de la pathologie opérée. Un lien de causalité entre BIS bas et mortalité ne pourrait être éventuellement affirmé que par une étude randomisée, et nous souscrivons complètement à cette conclusion.

Plus généralement, la confrontation de ces deux études illustre l'extrême prudence qui est nécessaire à l'interprétation des études rétrospectives et l’importance de classer les facteurs d'influence d'une variable dépendante selon le bon sens clinique avant de faire des corrélations statistiques sophistiquées.    

Références

     (1)   Rampil IJ. A primer for EEG signal processing in anesthesia. Anesthesiology 1998; 89:980-1002

     (2)   Rampil IJ. What every neuroanesthesiologist should know about EEG and computerized monitors. Anesthesiology Clinics of North America.1992.Sep. [10], 683-718

     (3)   Billard V, Constant I.  Analyse automatique de l'electroencephalogramme: quel interet en l'an 2000 dans le monitorage de la profondeur de l'anesthesie? Ann Fr Anesth Reanim 2001; 20(9):763-785

     (4)   Billard V, Cazalaà JB, Servin F, Viviand X. Anesthésie intraveineuse à objectif de concentration. Ann Fr Anesth Reanim 1997; 16:250-273

     (5)   Forestier F, Hirschi M, Rouget P, Rigal JC, Videcoq M, Girardet P et al. Propofol and sufentanil titration with the bispectral index to provide anesthesia for coronary artery surgery. Anesthesiology 2003; 99(2):334-346

     (6)   Yli-Hankala A, Vakkuri A, Annila P, Korttila K. EEG bispectral index monitoring in sevoflurane or propofol anaesthesia: analysis of direct costs and immediate recovery. Acta Anaesthesiol Scand 1999 May 43:545-549

     (7)   Punjasawadwong Y, Boonjeungmonkol N, Phongchiewboon A. Bispectral index for improving anaesthetic delivery and postoperative recovery. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD003843

     (8)   Ekman A, Lindholm ML, Lennmarken C, Sandin R. Reduction in the incidence of awareness using BIS monitoring. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48(1):20-26

     (9)   Myles PS, Leslie K, McNeil J, Forbes A, Chan MT. Bispectral index monitoring to prevent awareness during anaesthesia: the B-Aware randomised controlled trial. Lancet 2004; 363(9423):1757-1763

   (10)   Avidan MS, Zhang L, Burnside BA, Finkel KJ, Searleman AC, Selvidge JA et al. Anesthesia awareness and the bispectral index. N Engl J Med 2008; 358(11):1097-1108

   (11)   Monk TG, Saini V, Weldon BC, Sigl JC. Anesthetic management and one-year mortality after noncardiac surgery. Anesth Analg 2005; 100(1):4-10

   (12)   Vallejo R, Hord ED, Barna SA, Santiago-Palma J, Ahmed S. Perioperative immunosuppression in cancer patients. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2003;22(2):139-46

   (13)   Levy WJ. Is anesthetic-related mortality a statistical illness? Anesth Analg 2005; 101(4):1238-1

   (14)   Drummond JC, Patel PM. Editorial Board reproached for publication of BIS-mortality correlation. Anesth Analg 2005; 101(4):1238-1239

   (15)   Cohen NH. Anesthetic depth is not (yet) a predictor of mortality ! Anesth Analg 2005; 100(1):1-3

   (16)   Berry AJ. Observational studies identify associations, not causality. Anesth Analg 2005; 101(4):1238-1

   (17)   Lindholm ML, Traff S, Granath F, Greenwald SD, Ekbom A, Lennmarken C et al. Mortality within 2 years after surgery in relation to low intraoperative bispectral index values and preexisting malignant disease. Anesth Analg 2009; 108(2):508-512