Figure 1. Mécanisme schématique de l'infection à levure à partir de la flore normale d'un patient.
Conférences d'actualisation 1999, p. 495-504.
© 1999 Elsevier, Paris, et SFAR
Unité de réanimation Nord, service d'anesthésie-réanimation,
CHU Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite cedex, France
La fréquence des candidoses graves est dite en augmentation dans les services de réanimation. Cela peut être dû à des traitements plus agressifs, des séjours plus prolongés et des traitements anti-infectieux à spectre de plus en plus large. Cependant, deux études épidémiologiques européennes récentes font état d'une fréquence relativement faible des infections vraies [1] [2]. Ce texte est centré exclusivement sur le problème des candidoses graves chez le sujet non immunodéprimé. La prise en charge des infections à levure chez l'aplasique ou chez le patient greffé sous immunosuppresseurs pose des problèmes différents et ne sera pas abordé ici.
Le rôle pathogène des Candida est difficile à apprécier. Il serait inexact de confondre levures et bactéries. La notion de colonisation est importante à prendre en compte, car les levures font partie de la flore normale.
Le niveau des études portant sur les infections à levures est très variable. Comme ce sont des affections relativement rares (2 % des patients de réanimation ayant une durée de séjour supérieure à 10 jours dans une étude épidémiologique récente) [2], les études sont essentiellement épidémiologiques et souvent hétérogènes, mélangeant des infections de localisations très diverses. Peu d'essais cliniques ont été réalisés et de nombreuses questions, en particulier thérapeutiques, restent sans réponse. Cela a conduit récemment à la publication de conférences d'experts [3] [4] [5]. L'une d'entre elles utilise un mode de présentation intéressant en donnant la proportion d'experts votant à chaque question posée. Cela permet encore plus de prendre la mesure des questions non résolues [4].
L'histoire naturelle des infections à Candida trouve son origine dans une contamination endogène dans la plupart des cas. Les Candida sont des saprophytes du tube digestif et, sous l'effet de facteurs favorisants, les levures peuvent proliférer dans la lumière digestive. Le stade suivant est l'invasion par translocation à l'occasion de brèches muqueuses et avec la possibilité de lésions à distance (candidoses invasives, puis candidoses disséminées) (figure 1). Le stade de l'invasion peut être responsable d'une candidémie, mais celle-ci peut passer inaperçue. La dissémination est souvent associée à un certain déficit immunitaire, dont on sait maintenant qu'il est fréquent chez le patient de réanimation. Le même processus peut se faire à partir de la peau ou des muqueuses avec colonisation initiale de sites normalement stériles.
Plus rarement, il peut s'agir d'une contamination croisée avec parfois de petites épidémies [5].
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La colonisation de sites multiples est une situation fréquente en réanimation. Une étude multicentrique prospective réalisée chez des patients séjournant plus de 10 jours en réanimation a montré que dans 56 % des cas, du Candida était isolé, quel que soit le site [2].
L'infection est beaucoup plus rare. Dans la même étude, seulement 2 % des patients ont présenté une candidose invasive. Une autre étude multicentrique incluant tous les patients admis en réanimation, sans critère de durée d'hospitalisation, trouve une fréquence de candidémie de 1/500 patients sur un collectif de 22 937 admissions [1]. Ceci permet de situer l'infection grave à Candida comme un événement relativement rare, même si sa place dans les infections nosocomiales est en augmentation. Les statistiques américaines du CDC montrent que la proportion d'infections nosocomiales dues à Candida albicans est passé de 2 % en 1980 à 5 % sur la période 1986-1989 [6]. De même, dans l'enquête de prévalence européenne EPIC sur les infections nosocomiales en réanimation, les levures sont le cinquième pathogène isolé en fréquence (17,1 %) après les entérobactéries, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa et les staphylocoques à coagulase négative [7].
Les facteurs de risque sont assez bien connus. Neutropénie, greffe de moelle osseuse et greffe d'organe solide sont des facteurs de risque très spécifiques exclus de cet exposé. D'autres facteurs existent, moins spécifiques, mais néanmoins à prendre en compte : une colonisation préalable, la gravité de l'état clinique, un traitement antibiotique préalable et une exposition à des dispositifs invasifs [5]. Dans toutes les études épidémiologiques, ces facteurs sont observés très fréquemment, mais leur spécificité est souvent très faible, car ce sont souvent de simples « marqueurs » de la gravité des patients.
La colonisation préalable a été particulièrement bien étudiée dans un travail prospectif [8]. Au cours de cette étude, une recherche de levure a été effectuée par des prélèvements systématiques, y compris sur les liquides de drainage. Un index de colonisation a été défini comme le rapport du nombre de sites colonisés sur le nombre de sites explorés. De plus, une évaluation quantitative des levures était effectuée. Une colonisation importante a ainsi été détectée chez 29 patients : 11 ont fait une candidose grave (dont 8 une candidémie). Cette étude est très importante, car, si appliquée, elle induit une recherche systématique de levures chez les sujets à risque y compris au niveau de drainage, alors que la tendance actuelle est plutôt à l'abandon de ces prélèvements systématiques. Une méthodologie voisine a été reprise dans l'étude prospective allemande déjà citée [2] : tous les patients hospitalisés plus de 10 jours avaient des prélèvements systématiques tous les cinq jours. Ces études sont concordantes dans leur résultat principal : la mise en lumière du rôle fondamental de la colonisation préalable sur des sites distincts comme facteur de risque d'infection grave à Candida.
La sévérité mesurée directement par les scores de gravité ou évaluée par la durée de séjour est également un facteur de risque, mais sans spécificité aucune. On peut y ajouter des pathologies chroniques telles que le diabète ou la cirrhose hépatique ou des défaillances d'organes multiples.
Le rôle des traitements antibiotiques antérieurs est également bien connu. Dans une étude américaine de 1992, 94 % des patients ayant une candidémie avaient reçu des antibiotiques [9]. Le rôle des antibiotiques à large spectre et de la durée du traitement est classique. En revanche, il est difficile d'attribuer à une classe précise d'antibiotiques un risque de sélection accrue de levure, même s'il existe quelques travaux mettant en lumière le rôle favorisant de la diminution de la quantité d'anaérobies dans le tube digestif ou de certaines céphalosporines de troisième génération par rapport aux aminosides ou à l'imipeneme [5].
L'exposition aux dispositifs invasifs est très fréquente chez les malades présentant une infection à Candida, mais d'interprétation difficile. À côté de l'intubation et du sondage urinaire, ce sont les cathéters surtout veineux centraux qui sont mis en cause. Si on admet que la plupart des infections à levures sont endogènes, ces dispositifs invasifs reflètent essentiellement la gravité du patient et la possibilité d'une infection du malade par ses propres germes, parfois même par voie hématogène. Ils peuvent représenter également des portes d'entrée potentielle pour de véritables infections croisées.
Enfin, dans une étude, un facteur favorisant est trouvé très fréquemment : des antécédents de pathologie gastro-intestinale sous la forme de péritonites antérieures, de drainage abdominal ou d'affection digestive quelle qu'elle soit [2]. Ceci n'est pas surprenant quand on sait que les Candida font partie de la flore normale du tube digestif.
Toutes les études montrent une prédominance nette de C. albicans. À titre indicatif, le tableau I reproduit les résultats de l'étude de Nolla-Salas déjà citée [1]. L'essai clinique de Rex et al. [10], comparant amphotéricine B et fluconazole, trouve également 59 % de C. albicans. L'importance de l'identité de la levure est double. Tout d'abord, comme nous le verrons dans le paragraphe sur le traitement, la sensibilité aux antifongiques des différentes espèces est variable. De plus, certaines espèces telles que C. krusei ou C. lusitaniae sont plus fréquemment à l'origine d'infections nosocomiales par contamination croisée car, en général, absentes de la flore normale.
Le tableau clinique n'est absolument pas spécifique, avec tous les degrés de l'état septique simple au véritable choc septique. Il n'est cependant pas rare que l'état septique apparaisse de manière insidieuse, d'autant que l'état général des patients ayant des candidoses graves est souvent précaire.
Les candidémies dénotent le passage sanguin des levures, étape préalable à la candidose disséminée. Toutefois, cette dernière peut très bien être diagnostiquée en l'absence de candidémie qui peut être transitoire. Les infections oculaires sont présentes dans 9 à 15 % des candidémies, imposant de faire systématiquement un fond d'œil. Beaucoup plus rarement, des lésions cutanées ou des arthrites septiques accompagnent les candidémies. La présence d'une candidurie chez un patient non sondé doit faire évoquer une infection fongique rénale par voie hématogène.
Plusieurs situations cliniques ont été décrites.
Leur fréquence est faible : sur les 435 patients non immunodéprimés d'une série prospective, sur les 8 patients avec une mycose invasive prouvée, 4 étaient à point de départ péritonéal [2]. Dans une série portant uniquement sur de péritonites postopératoires sévères, la présence de levures a été notée 23 fois sur 250 micro-organismes isolés dans 100 péritonites postopératoires [11]. L'étude qui fait référence dans ce domaine date de 1989 : sur 28 patients avec des levures isolées dans des prélèvements abdominaux après une perforation gastro-intestinale, 9 avaient, d'après les critères de l'étude, une véritable infection, 19 une colonisation [12]. La perforation était localisée le plus souvent à la partie supérieure du tractus digestif (7/9 dans le groupe infecté et 15/19 dans le groupe colonisé). On peut schématiquement opposer deux tableaux : d'une part, les péritonites sus-mésocoliques type perforation d'ulcère, parfois opéré tardivement, chez qui la présence de levures peut exister au niveau gastrique lorsque le pH acide a été inhibé par un traitement anti H2 ; d'autre part, les péritonites postopératoires ayant reçu un ou plusieurs traitements antibiotiques à large spectre où il s'agit d'une réelle prolifération.
Une série récente porte sur 37 patients atteints de pancréatite aiguë et ayant subi une nécrosectomie chirurgicale ou radiologique avec un lavage local [13]. Les critères d'infection utilisés pour attribuer l'infection aux levures étaient : a) culture pure de levures, b) en cas de flore mixte ( Candida et bactéries) présence de signes cliniques infectieux et échec d'un traitement antibiotique, c) hémocultures positives à Candida ou signes oculaires. Dans 17 cas des levures du type Candida ont été isolées et une infection retenue dans 13 cas ( C. albicans dans 12 cas et C. tropicalis dans 1 cas). La mortalité a été supérieure lorsqu'une levure était isolée. En analyse multivariée, trois facteurs étaient significatifs : le niveau de gravité (mesuré par l'APACHE II), la présence de Candida et l'absence de traitement dirigé contre ces Candida.
La présence de Candida dans les prélèvements médiastinaux lors des ruptures spontanées de l'œsophage est également possible [14].
Il est donc évident d'après ces travaux que les infections intra-abdominales à Candida sont une réalité, même si leur fréquence est faible et s'il n'est pas toujours facile d'affirmer l'infection.
L'isolement de levures du type Candida par des prélèvements locaux au cours de pneumopathies nosocomiales, que ce soit par simple aspiration bronchique ou par prélèvements semi-quantitatifs (lavage bronchoalvéolaire ou brossage protégé) est une situation fréquente et d'interprétation difficile. Dans l'enquête de Petri et al. [2], le site le plus fréquemment colonisé est l'arbre trachéobronchique (36 % des cas). En revanche, aucune infection pulmonaire n'est retenue. Dans une étude autopsique portant sur 40 patients décédés avec une pneumopathie nosocomiale, Candida a été trouvé chez 10 patients, mais seulement deux ont été considérés comme réellement porteurs d'une pneumopathie à levure sur des critères histologiques [15]. Dans le contexte étudié ici de patient de réanimation non aplasique, il convient donc d'être extrêmement prudent avant d'attribuer la responsabilité d'une infection pulmonaire à des levures, en dehors de cas évident de culture pure de Candida.
Les infections sur cathéter à Candida ne sont pas exceptionnelles. Elles posent le problème de l'origine des levures : soit infection endogène avec candidémie passée inaperçue, soit transmission croisée.
L'infection urinaire à Candida est très fréquente chez le patient de réanimation porteur d'une sonde urinaire. Sa gravité intrinsèque est faible, en dehors de cas d'infection urinaire ascendante avec parfois obstruction urétérale par des particules fongiques. Sa gravité est donc potentielle du fait du risque de candidémie.
Sans qu'il soit nécessaire de revenir sur les données exposées plus haut, il faut insister sur le risque d'infection fongique grave chez les patients colonisés dans de nombreux sites, avec probablement des formes frontières avec l'infection. Ces formes peuvent poser le problème d'un traitement préventif.
La recherche de Candida sur les prélèvements bactériologiques pose peu de problème au laboratoire. L'ensemencement sur des milieux spécifiques est peu utile.
À la différence des bactéries, l'étude de la sensibilité est très difficile et peu standardisée. De plus, la relation entre sensibilité in vitro et résultats cliniques est faible. Ainsi, certains patients peuvent avoir une levure résistante sur le papier à tel ou tel antifongique et présenter un succès clinique parfait. Pour toutes ces raisons, certains laboratoires ne rendent pas ou plus la sensibilité des souches aux antifongiques.
Plus intéressante est l'identification de la souche, plus prédictive de la sensibilité aux antifongiques. Par exemple, C. krusei et C. glabrata posent des problèmes de sensibilité au fluconazole et C. lusitania est résistante à l'amphotéricine B. La répartition des différentes souches a une importance épidémiologique avec, comme on l'a vu, une augmentation des Candida non albicans qui représentent dans les séries récentes environ 40 % des souches de Candida isolées.
De nombreux travaux de laboratoires ont été réalisés pour améliorer le diagnostic en dehors de la culture. Trois types de techniques ont été mis au point.
La détection des anticorps anti- Candida (hémagglutination ou immunofluorescence). Ces techniques sont très fiables in vitro, mais la confrontation des résultats avec la clinique montre un défaut de spécificité important. Par exemple, dans l'étude de Petri et al. [2], selon le seuil choisi et en cas d'infection confirmée, la sensibilité varie de 75 à 100 %, alors que la spécificité reste très basse : 6 à 47 %.
La recherche des antigènes circulants est une technique intéressante, mais dans la même étude, il y avait de nombreux faux positifs dans la population des patients colonisés non infectés.
L'utilisation de la PCR est techniquement prometteuse, mais mal évaluée en clinique.
Il existe deux problèmes principaux : l'indication de traitement et le choix des molécules.
Certains tableaux cliniques ne présentent pas d'ambiguïté et font poser l'indication de traitement sans hésitation. C'est le cas des patients avec des signes infectieux systémiques associés à une candidémie. C'est encore le cas lorsque ces signes infectieux sont associés à la présence exclusive de Candida dans des prélèvements effectués sur un site normalement stérile (par exemple, la présence de Candida lors de la culture d'un cathéter). La situation devient plus difficile lorsque la culture est mixte, associant Candida et bactéries. Dans ce cas, la prédominance de levures ou l'échec d'un traitement antibiotique peut emporter la décision. Certaines situations sont encore plus difficiles à évaluer : c'est le cas de sites colonisés multiples dont on sait le risque de passage à l'infection vraie ou encore de patients ayant reçu de multiples antibiothérapies et restant manifestement infectés, sans que l'on puisse isoler un germe. Dans ces cas, il n'est pas possible de donner des règles de conduite, comme le reflètent bien les avis discordants des experts de la conférence de consensus déjà citée [4]. Encore plus difficile est l'existence d'une candidémie transitoire chez un patient asymptomatique. Du fait de l'absence de prédictivité correcte du pronostic, la plupart des experts (19/20) dans cette circonstance préconisent la mise en route d'un traitement.
Le choix de ne pas traiter de manière trop large est lié à deux arguments : tout d'abord la toxicité de l'amphotérizine B et l'impact écologique possible de traitements injustifiés par le fluconazole, à la fois sur l'émergence de résistance chez Candida albicans et l'augmentation de la fréquence de Candida résistantes ou peu sensibles au fluconazole.
La molécule de référence reste l'amphotéricine B. En raison d'une toxicité, en particulier rénale, le choix peut se porter sur d'autres molécules, avec au premier plan la famille des azolés dont le fluconazole, ou sur une formulation lipidique de l'amphotéricine B.
- Amphotéricine B versus fluconazole. La conclusion des essais thérapeutiques va nettement dans le sens d'une efficacité identique des deux types de molécules chez le patient non aplasique avec un avantage en terme de moindre toxicité pour le fluconazole [10] [16] [17] [18]. Cependant, les comparaisons de traitement ont été effectuées chez des groupes de patients hétérogènes et certains travaux mélangent même aplasiques et non-aplasiques. Cela conduit les experts de la conférence de consensus à recommander à l'unanimité le fluconazole en cas de candidémie chez un patient neutropénique stable, mais seulement pour 10/20 experts en cas de malade instable et pour 11/18 en cas de péritonite [4]. Comme on le voit, l'amphotéricine B garde des indications même dans ce contexte d'absence de neutropénie chez le malade instable. Certains préconisent l'association fluconazole-amphotéricine B, mais aucun travail clinique n'est venu confirmer cette recommandation, d'autant que les arguments in vitro sont plutôt en défaveur de cette association. La dose de fluconazole à utiliser est au moins de 400 mg par jour, voire plus pour certains.
- Nouvelles présentations de l'amphotéricine B versus présentation traditionnelle. Tout laisse à penser que ces nouvelles formulations sont aussi efficaces que la présentation traditionnelle et qu'elles sont moins toxiques, en particulier pour le rein. L'AMM établit clairement que ces formulations peuvent être utilisées en cas d'insuffisance rénale, surtout en cas d'aspergillose et plus récemment en cas de candidose disséminée. L'écueil principal en est le coût prohibitif. L'indication de ces produits est moins clairement établie chez le sujet non aplasique où le fluconazole est une alternative intéressante, du fait de son absence de toxicité rénale.
La plupart des auteurs sont d'accord pour recommander de ne pas changer un cathéter sur guide lorsqu'une hémoculture est positive à C. albicans.
Plusieurs travaux ont proposé l'utilisation de l'amphotéricine B en lavage vésical associé à un changement de la sonde. Ce traitement semble équivalent à un traitement par le fluconazole qui peut s'administrer per os.
La prévention de la transmission croisée est essentielle : les mesures habituelles d'antisepsie des mains sont suffisantes et il n'est pas question d'isoler un patient porteur d'une infection à levure.
L'utilisation d'amphotéricine B a été proposée au cours de la décontamination digestive sélective. L'impact d'une telle mesure sur la fréquence des infections à levures n'a pas été évalué.
Les infections à Candida restent une éventualité rare en réanimation non hématologique. Les traitements dont on dispose actuellement doivent, pour des raisons de toxicité, de coût ou de résistance croissante, faire l'objet d'indication raisonnée à mettre en balance avec la gravité majeure des infections à levures.
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