Conférences d'actualisation 1998, p. 21-34.
© 1998 Elsevier, Paris, et SFAR

Utilisation du rémifentanil

M Chauvin

Département d'anesthésie-réanimation, hôpital Ambroise-Paré,
9, avenue Charles-de-Gaulle, 92104 Boulogne-Billancourt

Le rémifentanil est un nouveau morphinomimétique, agoniste des récepteurs m dont l'originalité réside dans la nature de son métabolisme. Contrairement aux autres morphiniques, son métabolisme n'est pas hépatique, il consiste en une dégradation par des estérases non spécifiques plasmatiques et tissulaires. Ce métabolisme est extrêmement rapide, et son effet disparaît très vite après l'arrêt de la perfusion. À cette action off , il associe un effet on , si bien que sa cinétique d'action est dite on-off .

JUSTIFICATIONS À L'UTILISATION D'UN MORPHINIQUE
AU COURS D'UNE ANESTHÉSIE

Il existe des justifications à vouloir utiliser un morphinique au cours d'une anesthésie. Ceci relève de l'interaction entre anesthésiques généraux et morphiniques  [1] . Schématiquement, le rôle des anesthésiques généraux est d'induire une perte de conscience ou hypnose. Cet effet s'exerce par l'intermédiaire d'une action sur le cerveau. Les concentrations hypnotiques des halogénés sont définies par la « MAC awake » (concentration alvéolaire minimale pour laquelle 50 % des patients répondent à une stimulation verbale) et pour le propofol par la concentration plasmatique pour obtenir une perte de conscience. Ces concentrations sont très inférieures à celles qui bloquent le message nociceptif  [2]   [3]   [4] . Les morphiniques bloquent le message nociceptif au niveau médullaire soit par une action directe sur les cordons postérieurs de la moelle, soit par la mise en jeu de contrôles inhibiteurs descendants.

L'interaction entre anesthésiques généraux et morphiniques s'observe essentiellement quand existe une stimulation nociceptive. D'ailleurs, les morphiniques réduisent de manière marquée la MAC  [4] et la MAC bar  [5] des halogénés et ont peu d'effet sur la MAC awake  [4] ou sur les Cp hypnotiques de propofol  [2] . Dans un travail récent, l'alfentanil ne modifiait pas l'index bispectral sous propofol avant l'incision chirurgicale  [6] .

Les réductions des stimulations nociceptives peropératoires et des doses anesthésiques d'agents hypnotiques par les morphiniques présentent l'intérêt d'assurer une stabilité hémodynamique. Néanmoins, avec les morphiniques disponibles avant la commercialisation du rémifentanil, les limites à l'utilisation de fortes doses peropératoires étaient représentées par les risques de retard à l'extubation et d'apnées secondaires, expliquées par les valeurs des demi-vies contextuelles et par les recirculations. Des recirculations avec apnées secondaires ont été rapportées avec le fentanyl à partir de 5  m g · kg^-1 durant les 3 heures qui suivaient l'arrêt du fentanyl, et avec les sufentanil à partir de 0,5  m g · kg^-1 durant les 2 heures suivant l'arrêt. Pour l'alfentanil, des apnées secondaires peuvent survenir durant l'heure après l'arrêt de la perfusion, à partir d'une dose de 40  m g · kg^-1. Il s'agit de retards d'élimination expliqués par un déficit en CYP 3A4, observé chez 10 % de la population.

D'où le développement d'un nouveau morphinomimétique, le rémifentanil dont l'effet on est aussi rapide que celui de l'alfentanil, et dont l'effet off est considérablement plus court.

CARACTÉRISTIQUES DU RÉMIFENTANIL

L'originalité du rémifentanil est pharmacocinétique. En effet les effets pharmacodynamiques sont identiques à doses équipotentes à ceux bien connus des autres morphiniques. Il s'agit d'un puissant agoniste des récepteurs morphiniques m et, à ce titre, il exerce des effets analgésiques, respiratoires, digestifs, hémodynamiques... Tout comme le fentanyl et les autres dérivés il ne crée pas d'histaminolibération, même à doses fortes  [7] .

Effet on

Après une administration en bolus, le pic de concentration du rémifentanil au site d'action est atteint en 1 min 30 (figure 1) . Ce délai augmente avec l'âge, il est de 2 min 30 à partir de 80 ans [8, 9]. La constante de transfert entre le plasma et le site d'action est de 1,1 min avec le rémifentanil contre 1,4 min avec l'alfentanil [10] . Cette diffusion aussi rapide que celle de l'alfentanil s'explique par un index de diffusion tissulaire élevé, comme pour ce dernier morphinique. Les propriétés physicochimiques et le volume du compartiment central de ces deux morphiniques sont proches (tableau I) . En particulier, le volume du compartiment central (V1) du rémifentanil est particulièrement petit.

Fig. 1. Évolution des concentrations au niveau du compartiment effet.

Effet off

L'effet off du rémifentanil est très court après l'arrêt d'une perfusion. De nombreuses études ont, en effet, bien mis en évidence la durée d'action courte du rémifentanil. Ainsi, une étude chez des volontaires a comparé les effets de doses équipotentes de rémifentanil et d'alfentanil pour réduire de 50 % la ventilation minute sensibilisée par un air enrichi en CO₂. La perfusion a été arrêtée au bout de 3 heures (dossier d'AMM). La ventilation spontanée, comparable à la ventilation contrôlée, est apparue en 9 minutes dans le groupe rémifentanil versus 73 minutes dans le groupe alfentanil. L'étude de l'évolution des concentrations plasmatiques illustre d'une autre manière ces constatations cliniques  [11] . Lors de chirurgies de longue durée telles que la chirurgie abdominale majeure, le rémifentanil a été également comparé à l'alfentanil au cours d'anesthésie balancée utilisant de l'isoflurane  [12] . Le premier groupe recevait 1 m g · kg^-1 de rémifentanil puis 0,5  m g · kg^-1 · min^-1, le deuxième groupe 25  m g · kg^-1 d'alfentanil puis 1  m g · kg^-1 · min^-1. Les doses d'alfentanil étaient plus faibles (5 à 10 fois) que celles de rémifentanil. Malgré cela, les durées jusqu'à l'extubation, la reprise d'une ventilation spontanée adéquate et la sortie de la salle de surveillance postinterventionnelle étaient identiques. Les valeurs extrêmes, calculées selon la méthode de Cox, mettent en évidence l'importance de la variabilité interindividuelle avec l'alfentanil. Les valeurs extrêmes étaient beaucoup plus resserrées avec le rémifentanil  (tableau I)   [12] . Dans aucune de toutes les études actuellement disponibles, il n'a été relevé d'extubation plus tardive que 16 minutes. Il existe une importante prédictibilité du réveil et de l'extubation. Ceci est vrai quelle que soit la dose. Ainsi, pour une même chirurgie, le fait de doubler la dose de rémifentanil ne prolonge pas les délais de réveil et d'extubation (rapport d'AMM). Un travail réalisé en chirurgie ambulatoire a montré que les délais de reprise d'une ventilation spontanée adéquate, d'extubation et d'aptitude à la rue étaient plus courts avec le rémifentanil qu'avec l'alfentanil  (tableau II)   [13] . Dans une autre étude  [14] , il a été montré que, quels que soient la dose perfusée en fin d'intervention et le niveau atteint de Cp, les délais de reprise d'une ventilation spontanée étaient inférieurs à 8 min. Contrairement aux autres morphiniques, après l'arrêt de la perfusion, en peu de temps, il n'y a plus de rémifentanil dans l'organisme. La décroissance plasmatique rapide est liée à l'élimination et non à la distribution, il n'existe pas de redistribution. Il n'a d'ailleurs pas été relevé d'apnée secondaire quelles que soient la dose et la durée de la perfusion.

La demi-vie contextuelle du rémifentanil est courte, de 4 min  [15]   [16] , quelle que soit la durée de la perfusion, il en est de même du temps pour 80 % de diminution de la Cp, de 10 min  (figure 2) . Pour tous les autres morphiniques, la demi-vie contextuelle augmente avec la durée de la perfusion, traduisant un effet cumulatif, nécessitant d'arrêter la perfusion plusieurs minutes avant le dernier point, ce qui n'est pas le cas du rémifentanil. En revanche, la diminution rapide de la Cp de 80 % avec le rémifentanil rend compte de l'absence d'analgésie résiduelle au réveil.

Fig. 2. Temps de décroissance des concentrations au niveau du compartiment effet.

Cette décroissance rapide des concentrations de rémifentanil est en relation avec une clairance plasmatique très élevée  (tableau I) , le fait d'un métabolisme original par des estérases non spécifiques présentes dans le plasma et les tissus. Ces estérases sont présentes en quantité très importante dans l'organisme quels que soient l'âge et les conditions physiopathologiques, si bien que le métabolisme du rémifentanil est, non seulement indépendant des fonctions hépatique  [17] et rénale  [18] , mais également il n'est influencé ni par l'âge  [8]   [9] , le sexe ou les conditions physiopathologiques. Son métabolisme est très rapide, puisque, en 10 à 15 min, il est entièrement dégradé en métabolites inactifs. D'autres médicaments, bien connus, ont un métabolisme de même nature. Il s'agit du propacétamol qui est métabolisé en 7 à 10 min en paracétamol et de l'esmolol, dont la durée d'action est également très courte. Les cholinestérases non-spécifiques qui métabolisent ces médicaments sont différentes des pseudocholinestérases plasmatiques (butyrylcholinestérases) qui métabolisent certains curares (succinylcholine, mivacurium). Ainsi des déficits en pseudocholinestérases n'affectent pas le métabolisme du rémifentanil.

En résumé, le rémifentanil se caractérise par une pharmacocinétique très rapide tant pour l'installation que la disparition de l'effet, avec un décalage minimal entre la modification du régime d'une perfusion continue et l'obtention de l'état d'équilibre au niveau du plasma, puis du site d'action  (figure 3) . Ceci doit permettre de mieux contrôler le blocage du message nociceptif peropératoire.

Fig. 3. Évolution des concentrations au niveau du compartiment effet pour différents débits de perfusion.

CONTRÔLE DU MESSAGE NOCICEPTIF PEROPÉRATOIRE

La pharmacocinétique du rémifentanil permet d'optimiser la composante morphinique peropératoire sans retard d'extubation au réveil et sans risque d'apnée secondaire. Dans une simulation, ont été calculées, à partir des données existantes, les concentrations optimales de propofol et de morphiniques assurant le réveil le plus rapide pour une probabilité de 95 % de non réponse au cours d'une chirurgie abdominale  (tableau II)   [19] . Cette simulation concerne des durées croissantes de perfusion. Compte tenu des demi-vies contextuelles respectives des différentes substances, les concentrations de propofol sont plus élevées avec le fentanyl, le sufentanil et l'alfentanil qu'avec le rémifentanil. Tandis que les concentrations de ces trois premiers morphiniques diminuent avec la durée de la perfusion, celles de propofol augmentant, les concentrations de rémifentanil augmentent et celles de propofol diminuent et ceci pour un réveil toujours aussi court (entre 8 et 11 min) pour le rémifentanil, contre des durées de réveil rapidement croissantes avec celles de la perfusion pour les autres morphiniques. Il est à noter dans cette étude que la concentration optimale de rémifentanil pour la chirurgie digestive est aux alentours de 7,5 à 8,5 ng · mL^-1. En simulation avec le logiciel stanpump, la concentration 8 ng · mL^-1 correspond à un débit de rémifentanil de 0,34  m g · kg^-1 · min^-1. Un certain nombre de travaux confirment ces données de simulation. Au cours de chirurgies douloureuses (abdomen, petit bassin, thorax, rachis, membres) les débits de perfusion moyens varient entre 0,25 et 0,5  m g · kg^-1 · min^-1  [12]   [14]   [20] [21] (tableau III) . Pour des interventions neurochirurgicales avec craniotomie, le débit moyen était de 0,2  m g · kg^-1 · min^-1  [22] . Au cours de chirurgies ambulatoires, les débits moyens sont situés entre 0,05 et 0,25  m g · kg^-1 · min^-1  [13]   [23] . La dose préconisée pour bloquer la réaction hémodynamique de l'intubation orotrachéale est de 1  m g · kg^-1 en 30 secondes, suivie ou non d'une perfusion de 0,5 ou 1  m g · kg^-1 · min^-1 jusqu'à l'intubation  [20]   [24] . Chez l'enfant les doses doivent être augmentées [25] , chez le sujet âgé elles doivent être diminuées de moitié aux deux tiers de celles préconisées chez l'adulte jeune  [8]   [9] . Dans toutes ces études, le message nociceptif est bien mieux bloqué et la stabilité hémodynamique est meilleure avec le rémifentanil qu'avec les autres morphiniques, prescrits à des doses compatibles avec l'extubation du patient en fin d'intervention. Néanmoins, des doses trop fortes de rémifentanil peuvent s'accompagner d'hypotension (PAS < 80 mmHg) et de bradycardie (FC < 40 b · min^-1)  [20]   [26]   [27] . Ceci démontre l'importance d'adapter le rythme de perfusion du rémifentanil au niveau des stimulations nociceptives peropératoires. Dans la plupart des études, les doses de rémifentanil ont été calculées sans N₂O. D'ailleurs, la majoration de la composante morphinique qui peut être obtenue avec le rémifentanil, permet de ne plus avoir à utiliser le N₂O  [28] .

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI DU RÉMIFENTANIL

Comme pour tout médicament, un certain nombre de bonnes pratiques doivent être définies et respectées pour éviter des effets indésirables comme : a) la rigidité musculaire chez le patient non curarisé et non intubé ; b) l'éveil et la mémorisation peropératoires ; c) les bradycardie et hypotension artérielle peropératoires ; d) la douleur avec agitation et frissons au réveil.

Ces règles de bonnes pratiques concernent principalement : a) dose et vitesse d'injection du bolus ; b) adaptation peropératoire du débit de perfusion au stimulations nociceptives ; c) dose minimale d'agent anesthésique associé afin d'assurer une hypnose peropératoire ; d) maintien du patient normothermique en utilisant les moyens de prévention correspondants adaptés ; e) anticipation de l'arrêt du rémifentanil par l'administration de l'analgésique de relais.

Limiter la dose et la vitesse d'injection du bolus de rémifentanil

Rémifentanil et fentanyl sont équipotents en termes de concentration au site d'action  (tableau IV) . En effet les diverses études ont démontré que des concentrations identiques de rémifentanil et de fentanyl diminuaient dans les mêmes proportions les concentrations alvéolaires minimales des halogénés  [29]   [30]   [31] . En revanche, en bolus, rémifentanil et fentanyl ne sont pas équipotents. En effet, selon la simulation Stanpump, l'administration de 100  m g de fentanyl et de rémifentanil ne détermine pas les mêmes cinétiques au niveau du compartiment-effet. Le pic de concentration du rémifentanil au compartiment-effet est de 6 ng · mL et est atteint en 1 min 30, alors que celui du fentanyl est de 2 ng · mL^-1 à 5 min. Ainsi en bolus, le rémifentanil est 3 fois plus puissant que le fentanyl. Les doses de bolus pour atteindre les concentrations respectives de 2, 4 et 8 ng · mL^-1 sont de 0,5, 1 et 2  m g · mL^-1. Ceci explique que l'administration du rémifentanil en bolus doit être particulièrement titrée et effectuée sur 30 secondes pour éviter une rigidité musculaire et un retentissement hémodynamique à type de bradycardie et d'hypotension artérielle, l'adaptation hémodynamique à la suite de l'injection du rémifentanil en bolus étant d'autant plus limitée que le morphinique agit vite  [26] . Ceci nécessite soit de programmer le bolus de 1  m g · kg^-1 sur 30 secondes sur le pousse-seringue (2  m g · kg^-1 · min^-1 durant 30 s), soit d'effectuer l'injection manuelle en diluant le rémifentanil à 20  m g · mL^-1.

Il est important également d'éviter l'effet bolus que créerait un raccord long sur le cathéter court ou l'accumulation le long de la ligne de perfusion. Il est donc conseillé soit de brancher le robinet du rémifentanil directement sur le cathéter court, soit d'utiliser un raccord court. Il paraît également utile d'utiliser une valve antireflux, afin que le rémifentanil ne s'accumule pas dans la tubulure en amont du branchement  (tableau V) .

Dose d'anesthésique à associer au rémifentanil

Une dose minimale d'agent anesthésique doit être associée au rémifentanil pour assurer une perte de conscience du sujet. Pour le propofol la concentration à maintenir est de 3  m g · mL^-1, elle correspond à un débit de perfusion de 75  m g · kg^-1 · min^-1  [2] . Pour les halogénés la concentration alvéolaire est déterminée par la MAC awake, elle correspond à 0,4 MAC : 0,5 % de concentration alvéolaire pour l'isoflurane, 1 % pour le sévoflurane et 2,5 % pour le desflurane [4]   [5] .

Prise en charge de l'arrêt du rémifentanil : anticiper et intensifier
la prise en charge de la douleur postopératoire immédiate

Faut-il extuber et réveiller le patient avec une perfusion minimale
de rémifentanil ?

Un certain nombre de questions se pose concernant l'arrêt de la perfusion de rémifentanil. Trois études ont évalué la possibilité d'extuber le malade avec une perfusion minimale de rémifentanil en diminuant la vitesse de perfusion à 0,1  m g · kg^-1 · min^-1, puis en ajustant par paliers de 0,025  m g · kg^-1 · min^-1 en plus ou en moins, afin d'obtenir une analgésie efficace et une ventilation spontanée adéquate  [12]   [32]   [33] . Les zones thérapeutiques étaient entre 0,014 et 0,2  m g · kg^-1 · min^-1. Dès que le patient était extubé, le relais était pris par de la morphine en SSPI à la dose de 0,05 mg · kg^-1 IV, puis la perfusion de rémifentanil était arrêtée 15 min après. Cette technique ne peut pas être recommandée car elle présente des risques d'apnée et de rigidité thoracique  (tableau VI) .

D'ailleurs, l'utilisation du rémifentanil en ventilation spontanée sort des règles d'utilisation définies par l'AMM et ne peut pas être préconisée. Ainsi, il est nécessaire qu'une surveillance très étroite soit réalisée tant que la perfusion de rémifentanil n'est pas arrêtée chez un malade en ventilation spontanée : surveillance de la SaO₂, apport d'O₂ au masque facial, présence attentive d'un médecin anesthésiste. Les règles de sécurité ont été définies : ne pas utiliser de bolus IV, diluer le rémifentanil (10  m g · mL^-1), injecter lentement (30 s) si besoin, utiliser un raccord court entre le branchement de la tubulure du pousse-seringue et l'abord veineux, et une valve antireflux.

Ainsi, une des précautions d'utilisation du rémifentanil est d'arrêter la perfusion du rémifentanil avant l'extubation du malade, le corollaire étant l'anticipation de l'analgésie postopératoire chez un malade encore intubé et ventilé.

Pour définir les conditions du relais, il est nécessaire de différencier deux types de situations selon que la douleur postopératoire est modérée ou intense.

Chirurgie modérément douloureuse

Il peut s'agir de cholécystectomie sous laparoscopie, de chirurgie tubaire sous coelioscopie, de cure de hernie inguinale, de chirurgie des varices des membres inférieurs, de gestes sous arthroscopie (méniscectomie, chirurgie au laser...). Les moyens sont simples : ils consistent à administrer en période peropératoire du propacétamol (2 g) et un anti-inflammatoire non-stéroïdiens (100 mg de kétoprofène) s'il n'existe pas de contre-indication. La nalbuphine peut aussi être injectée après l'arrêt du rémifentanil. Une étude récemment réalisée (résultats non publiés) a comparé l'efficacité de deux associations thérapeutiques, propacétamol (2 g)-nalbuphine (20 mg) et propacétamol (2 g)-kétoprofène (100 mg), injectées au bloc opératoire, sur le contrôle de la douleur postopératoire (DPO) immédiate pour des chirurgies faites sous coelioscopie (cholécystectomie, chirurgie gynécologique dont les actes diagnostiques). Les résultats concernant la DPO sont résumés dans le tableau VII .

Il peut être aussi demandé au chirurgien d'infiltrer les parois, le péritoine ou les mésosalpynx avec des anesthésiques locaux. Lors d'arthroscopie, il est préconisé d'injecter des anesthésiques locaux, éventuellement associés à des faibles doses de morphine ou de clonidine, avant l'ablation de l'arthroscope. L'anticipation de l'arrêt du rémifentanil par d'autres analgésiques, tels le tramadol (Topalgic ^®) ou le néfopam (Acupan ^®), n'a pas été évaluée.

Chirurgie douloureuse

Pour cette chirurgie, 20 à 30 minutes avant le moment présumé de l'arrêt de la perfusion de rémifentanil, une dose de morphine entre 0,1 et 0,2 mg · kg^-1 est administrée par voie IV, le rémifentanil étant arrêté au dernier point du chirurgien. Deux études ont utilisé la dose de 0,15 mg · kg^-1 de morphine pour des chirurgies générales et digestives  [33]   [34] . D'autres relais que la morphine IV peuvent être envisagés. Ainsi, il peut s'agir de l'injection d'un morphinique, associée à un anesthésique local dans un cathéter péridural, mis en place avant la chirurgie ou l'injection de bupivacaïne, dans un cathéter périphérique pour la chirurgie orthopédique (cathéter plexique ou tronculaire). Ceci, bien évidemment, est particulièrement efficace pour assurer un réveil sans douleur après rémifentanil  [35] .

Consommation d'analgésiques après une anesthésie
ayant utilisé du rémifentanil

L'utilisation du rémifentanil s'associe à une consommation plus précoce et en quantité plus importante d'analgésique durant la période postopératoire immédiate. Ceci a été constaté dans de nombreuse études  [13]   [14]   [22]   [25] . La consommation de morphine demeure importante durant la première heure postopératoire d'une chirurgie douloureuse, en dépit d'une dose de relais de morphine de 0,15 mg · kg^-1  [33]   [34] et une dose de 0,25 mg · kg^-1 n'est pas recommandée en raison des effets dépresseurs respiratoires qui ont été observés dans une étude, après l'extubation et plus tardivement  [34] . Ainsi, des études complémentaires devront être réalisées pour mieux préciser les modalités du relais analgésique dans les chirurgies fortement douloureuses afin de compléter l'efficacité de la dose de 0,15 mg · kg^-1 de morphine. Ceci s'inscrit dans le schéma général de l'analgésie multimodale combinant des médicaments au mécanisme d'action complémentaire. Le propacétamol (2 g IV) peut être largement utilisé en période per-opératoire. Il peut être associé aux AINS s'il n'y a pas de contre-indication. L'association kétamine-morphine paraît particulièrement intéressante. Elle a été démontrée synergique expérimentalement. La kétamine à dose faible (bolus unique de 0,15 mg · kg^-1 plus ou moins associé à une perfusion de 1 à 2  m g · kg^-1 · min^-1) permet de diminuer la consommation de morphine et, dans certains cas, la douleur provoquée. Dans un travail récent, la kétamine réduisait la zone d'hyperalgésie autour de la cicatrice  [36] .

Dans tous les cas, les infirmières de SSPI devront utiliser la technique de titration de la morphine, rappelée dans la figure 4 , pour adapter sa dose aux besoins immédiats du patient. Quand celui-ci devient suffisamment conscient et coopérant, une PCA peut être très vite utilisée par le patient. Dans les autres cas, la morphine sous-cutanée est administrée. Le tableau VIII résume les précautions d'emploi du rémifentanil.

En conclusion, le rémifentanil est un morphinique très intéressant et très original, permettant d'obtenir un blocage maximal des stimuli douloureux peropératoires tout en préservant une extubation précoce sans risque d'apnée secondaire au réveil. Ainsi, l'objectif de ce nouveau morphinique est d'améliorer la sécurité anesthésique. Il est particulièrement recommandé de respecter les règles de bonne pratique pour éviter les effets indésirables.

Fig. 4. Schéma de titration de la morphine IV.

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