Conférences d'actualisation 1996, p. 437-45.
© 1996 Elsevier, Paris, et SFAR
Service d'anesthésie-réanimation, Hôtel-Dieu, 69288 Lyon cedex 02
Les interactions entre nutrition et immunité ont fait l'objet, depuis une trentaine d'années, de multiples travaux. Elles peuvent schématiquement s'articuler autour de deux grands axes.
a) La malnutrition protéino-énergétique est une des causes majeures de déficit immunitaire : elle altère profondément l'immunité cellulaire provoquant un déficit à la fois quantitatif (déplétion des zones thymo-dépendantes et lymphocytaires) que qualitatif (altération des fonctions des lymphocytes T), le retentissement sur l'immunité humorale étant plus inconstant.
b) La correction des carences nutritionnelles est capable, dans certaines conditions, de restaurer un état satisfaisant des défenses immunitaires.
Chez les patients opérés, traumatisés ou hospitalisés en soins intensifs une immunodépression est fréquente, d'origine multifactorielle, malnutrition, agression opératoire, anesthésie, transfusion sanguine, thérapeutique (corticoïdes) et son impact sur la morbidité, infectieuse en particulier, est importante. On sait depuis une quinzaine d'années que l'apport nutritionnel calorico-azoté peut représenter un facteur important de correction de ces troubles de l'immunité, en évitant la survenue ou le développement de la malnutrition.
Plus récemment, le rôle plus spécifique de la nutrition entérale a bien été mis en évidence : chez les patients brûlés ou polytraumatisés un apport précoce de nutriments préserve les fonctions immunologiques et de la barrière de la muqueuse digestive et permet dans plusieurs travaux une diminution significative du risque infectieux secondaire.
Les recherches actuelles s'intéressent au rôle spécifique de certains nutriments qui, donnés le plus souvent à des doses pharmacologiques, supérieures à celles requises pour prévenir ou corriger un déficit nutritionnel, ont une influence spécifique sur le système immunitaire : c'est ce type d'approche thérapeutique, qualifié « immunonutrition » ou pharmacologie nutritionnelle que nous aurons en perspective dans cette revue.
Elle représente aujourd'hui le plus important de ces immunonutriments.
Acide aminé dibasique non essentiel chez le sujet sain, elle est aujourd'hui classée parmi les acides aminés conditionnellement essentiels : dans les situations de stress (infection sévère, traumatisme) la synthèse endogène est insuffisante à couvrir les besoins liés à l'augmentation du turn-over protéique [1] [2] et son apport exogène devient indispensable au maintien de la balance azotée et aux synthèses protéiques.
À doses supérieures aux besoins nutritionnels, l'arginine a un impact particulier sur le métabolisme protéique : chez le sujet âgé [3] en période postopératoire, la balance azotée peut être améliorée par une supplémentation en arginine du régime habituel [2] [4] . De plus l'arginine a un rôle spécifique sur la cicatrisation par une stimulation de la synthèse du collagène bien montrée chez le rat comme chez l'homme : amélioration de la résistance des cicatrices et augmentation du dépôt de collagène [5] [6] .
Chez l'animal, la supplémentation de la diète en arginine s'accompagne d'une augmentation du poids et de la taille du thymus et évite son atrophie rapide caractéristique de l'état d'agression. Ce gain de poids du thymus est dû à une augmentation du nombre de lymphocytes présents dans la glande, qui s'accompagne aussi d'une augmentation de la réponse lymphobastique des lymphocytes aux mitogènes [7] [8] .
Les mêmes effets sont trouvés chez des souris athymiques [9] . Une diète enrichie en arginine s'accompagne d'une augmentation de la survie et d'une amélioration des tests cutanés d'hypersensibilité retardée chez les cochons d'Inde brûlés [10] .
Chez l'homme sain, et chez des patients opérés d'un cancer gastro-intestinal, l'administration spécifique d'arginine s'accompagne d'une augmentation de la réponse lymphocytaire aux mitogènes [4] ; cet effet immunostimulateur paraît indépendant de l'effet nutritionnel, la balance azotée n'étant que modérément modifiée.
Ils sont manifestement multiples, l'arginine intervenant dans de nombreux processus biologiques essentiels :
- par l'intermédiaire de son métabolite l'ornithine, l'arginine participe à la synthèse des polyamines, facteur important des multiplications cellulaires ;
- l'arginine a une action secrétagogue importante sur l'hypophyse (stimulation des sécrétions de prolactine et d'hormone de croissance), le pancréas (stimulations de la sécrétion d'insuline et de glucagon) et la médullo-surrénale (catécholamines) ; la modification de l'environnement hormonal peut ainsi expliquer une partie de ses effets sur le métabolisme protéique et sur l'immunité [1] , les travaux expérimentaux montrant par ailleurs que l'intégrité de l'axe hypothalamo-hypophysaire est nécessaire [8] à son action.
Plus récemment l'accent a été mis sur le rôle de l'oxyde nitrique (NO), effecteur biologique essentiel dont on sait que l'arginine représente l'unique substrat de synthèse, sous l'action des NO synthases.
Le NO pourrait intervenir par son effet vasodilatateur, favorisant la cicatrisation, il serait également impliqué dans la stimulation des sécrétions hormonales et dans les phénomènes immunitaires. De multiples questions persistent cependant, avec en particulier l'absence de certitude d'une influence modulatrice de l'apport exogène d'arginine sur le taux de synthèse du NO [3] , en dehors des cas où les taux locaux d'arginine sont très bas comme l'environnement d'une plaie et le vaisseau athérosclérotique.
Acide aminé le plus abondant chez l'homme, elle peut être synthétisée par la plupart des tissus de l'organisme à partir de glutamate et d'ammoniaque. Par contre, les agressions sévères entraînent rapidement une profonde déplétion du pool de glutamine, qui devient alors un acide aminé « conditionnellement indispensable ». Ses rôles physiologiques sont importants : premier transporteur interorgane d'azote et régulateur du métabolisme protéique, substrat énergétique essentiel et précurseur des cellules à multiplication rapide, entérocytes, lymphocytes et macrophages en particulier.
La glutamine est ainsi essentielle pour de nombreuses fonctions immunitaires :
- au niveau de l'intestin, l'épithélium muqueux est le principal site d'utilisation de la glutamine. Dans plusieurs travaux expérimentaux, la supplémentation parentérale et plus encore entérale en glutamine, sur des modèles d'infection ou d'entérocolite, entraîne une réduction marquée des translocations bactériennes et de la mortalité ; l'effet bénéfique provient probablement d'une amélioration ou d'une préservation des défenses immunitaires de l'intestin telle que la sécrétion d'IgA par les lymphocytes intra-épithéliaux [11] [12] [13] [14] ;
- in vitro, la plupart des fonctions des lymphocytes (prolifération en réponse aux mitogènes, synthèse de RNA et des protéines, différentiation cellulaire, sécrétion d'IL2) et des macrophages (sécrétions d'IL1, synthèse de RNA, phagocytose) sont très étroitement dépendants de la concentration en glutamine [15] ;
- enfin, l'effet stimulant sur l'immunité d'un apport exogène de glutamine est bien démontré dans plusieurs études animales [12] [16] . Chez l'homme, dans l'étude de Ziegler et al, la supplémentation de la nutrition parentérale en glutamine, chez des patients recevant une greffe de moelle osseuse, réduit significativement le nombre d'épisodes infectieux et la durée de séjour [17] .
À côté de leur utilisation à des fins énergétiques, les acides gras polyinsaturés (AGPI) ont plusieurs fonctions essentielles : constituants des phospholipides, ils participent à la structure des membranes cellulaires dont la composition influence plusieurs des activités (transport transmembranaire, formation des récepteurs et reconnaissance de signaux) ; précurseurs des eicosanoïdes, ils jouent un rôle majeur dans la physiologie cellulaire, la vasomotricité et l'inflammation.
Si les déficits en acides gras essentiels (acides gras polyinsaturés à longue chaîne) sont connus pour entraîner une diminution de la réponse aux agressions virales ou bactériennes, et une augmentation de la sensibilité aux infections [18] , de nombreuses études expérimentales et épidémiologiques récentes mettent bien en évidence les différences d'impact des différents types d'AGPI sur les phénomènes de défense et la réponse inflammatoire.
Les AGPI, sont classés en deux familles selon la position de la première double liaison à partir du groupement méthyl terminal. Les AGPI n-6 ou oméga 6 dont le chef de file est l'acide linoléique se trouvent dans la plupart des huiles végétales ; les AGPI en n-3 (acide linolénique) présents en faible quantité dans l'alimentation occidentale actuelle, se trouvent essentiellement dans les graisses de poissons des mers froides.
Les AGPI n-6 et l'acide linoléique conduisent, par les voies des cyclo-oxygénases et des lipo-oxygénases à la synthèse des prostaglandines de la série 2 (PGE2, thromboxane A2) et des leucotriènes de la série 4 (LTB4). Toutes ces substances sont de puissants agents de l'inflammation, favorisant l'agrégation plaquettaire et la vasoconstriction périphérique, et en présence d'une agression bactérienne, tendent à diminuer les réactions d'immunité cellulaire [18] [19] .
Les AGPI en n-3 au contraire (acide linolénique) sont précurseurs de dérivés des séries 3 et 5 : prostaglandines PGE3, thromboxane TxA3, leucotriène LTB5, dont l'action biologique est de 90 % inférieure à celle des précédents.
De plus, la présence d'AGPI n-3, par un phénomène d'inhibition compétitive sur la delta 6 désaturase, enzyme limitante du métabolisme des deux familles d'acides gras, inhibe la production des dérivés des AGPI n-6 (PGE2, TxA2 et LT4).
Ainsi, un régime riche en acide linoléique (n-6) augmente la sensibilité aux infections et perturbe habituellement la réponse immunitaire, chez l'animal comme chez l'homme [20] [22] .
Au contraire, l'enrichissement du régime en huiles de poisson (n-3) résulte dans une limitation de synthèse des PGE2 et LT4 [23] , et des principaux médiateurs polypeptidiques de l'inflammation IL1 et TNF [24] avec pour conséquence une réduction des phénomènes inflammatoires et une tendance à la vasodilatation. Les animaux recevant un régime riche en huile de poisson ont une meilleure réponse immunitaire et une meilleure survie après infection expérimentale [25] [26] .
L'intérêt de cet effet anti-inflammatoire doit cependant être discuté, en particulier chez les malades aigus, puisqu'il peut être néfaste sur la qualité des phénomènes de cicatrisation : un régime comportant presque exclusivement des huiles de poissons comme apport lipidique s'accompagne chez l'animal d'une cicatrisation de mauvaise qualité [27] .
Outre leur effet de prévention du risque cardiovasculaire, lié en particulier aux réductions des phénomènes de thrombose et de vasoconstriction [28] [29] [30] , les AGPI de la série n-3 pourraient aussi augmenter la tolérance d'une greffe et inhiber le développement de certaines tumeurs expérimentales [18] .
Dans plusieurs types de maladies inflammatoires chroniques : polyarthrite rhumatoïde, colite inflammatoire, psoriasis, l'apport d'huiles de poissons paraît modifier l'évolution dans un sens favorable, cet effet passant par une diminution de la production de LTB4 et d'IL1, et une augmentation de la synthèse de LTB5 [24] [31] [32] .
Chez les patients en état post-agressif, l'intérêt des huiles de poissons est par contre peu ou pas évalué, et le rapport idéal entre n-3 et n-6 reste à déterminer.
Impliqués dans de nombreuses réactions intracellulaires, ils ne sont pas considérés comme des nutriments essentiels puisque leur synthèse endogène est possible. Les réserves de purines et de pirymidines et les capacités de synthèse endogène peuvent cependant se trouver limitées en cas de stress ou d'hypermétabolisme, et leur apport serait alors nécessaire.
In vitro, la prolifération lymphocytaire est améliorée par l'apport de nucléotides [33] . L'immunité cellulaire normale et la résistance à l'infection sont déprimés chez le rat après quatre semaines de diète pauvre en nucléotides, elles sont restaurées par un apport de RNA ou d'uracil [33] [34] . Une diète enrichie en nucléotides peut induire une augmentation des réactions immunitaires et du poids de la rate avec un effet dose-dépendant [35] , suggérant leur possible intérêt chez les patients immunodéprimés ; les travaux convaincants sont cependant peu nombreux.
Le rôle des oligo-éléments dans la réponse immunitaire est parfaitement démontré : leur carence, comme leur apport en excès, sont responsables de réponses anormales, corrigées par un apport correct [36] . Le fer, le zinc, le cuivre et le sélénium jouent à ce niveau un rôle essentiel [18] .
De même, des altérations des fonctions immunitaires (réduction du nombre de lymphocytes T et B et de leurs fonctions) sont attachées aux carences en vitamines lipo et hydrosolubles, en particulier A, E, C et en vitamines du groupe B.
La correction des carences normalise en général rapidement ces différentes fonctions, mais un apport excessif en particulier en vitamines A et E peut avoir un effet inverse [18] [36] [37] .
Plusieurs études cliniques publiées au cours des dernières années ont comparé les effets de la nutrition entérale à l'aide de produits classiques, polymériques ou élémentaires et de produits enrichis de façon variable en arginine, nucléotides et huiles de poissons. Certains résultats paraissent encourageants mais les conditions méthodologiques des études sont souvent discutables et ne permettent encore aucune certitude quant à l'efficacité de ces produits ; de plus les diètes utilisées sont toujours complexes, associant tous les éléments ci-dessus, ce qui ne permet pas de savoir quel composant pourrait réellement être efficace, l'absence d'efficacité globale ne préjugeant pas de l'activité éventuelle de chaque élément.
Chez les brûlés, l'utilisation d'une formule « immunomodulatrice » s'accompagne dans l'étude de Gottschlich et al [38] d'une diminution significative du nombre d'infections de plaies et de la durée de séjour. L'apport nutritionnel dans les deux groupes étant isocalorique et isoazoté, cet effet bénéfique peut probablement être attribué à l'enrichissement de la diète en arginine, nucléotides et huiles de poissons. L'effet est cependant limité : si l'on considère le nombre de pneumonies ou le nombre total d'infections, la différence n'atteint pas le niveau de signification ; la mortalité est identique dans les deux groupes, et les tests biologiques immunitaires ne sont pas améliorés. Enfin, on doit remarquer que les deux groupes de malades ne sont pas réellement comparables (le nombre de brûlures pulmonaires est nettement supérieur dans le groupe recevant le régime classique).
Deux études multicentriques se sont intéressées aux polytraumatisés [39] et aux malades de soins intensifs [40] .
Les résultats sont là aussi décevants, ou du moins nécessitent une interprétation soigneuse : le bénéfice des formules enrichies se manifeste dans l'étude de Moore et al [39] chez les polytraumatisés par une diminution du nombre des complications septiques (abcès intra-abdominaux et défaillance polyviscérale en particulier) sans modification de la mortalité globale mais l'apport azoté est très supérieur dans le groupe étudié (0,38 vs 0,16 g · kg-1 · j-1). Dans l'étude de Bower [40] sur les malades de soins intensifs, la durée de séjour, les infections acquises et les bactériémies sont diminuées dans le seul sous-groupe des patients « septiques » (89 malades sur 296 éligibles pour l'étude). On remarque cependant, que tant dans le groupe total, que dans ce sous-groupe, les malades recevant la formule enrichie ont une mortalité très supérieure (11 sur 44 contre 4 sur 45 dans le groupe recevant la nutrition classique), ce qui rend difficile l'interprétation des autres données (durée de séjour, nombre de bactériémies).
La mortalité globale est d'ailleurs supérieure dans le groupe recevant la formule enrichie (33 contre 23), même si la différence n'est pas significative.
Enfin, ces deux études comportent un biais méthodologique majeur : l'apport azoté nettement supérieur dans les groupes recevant les mélanges enrichis peut à lui seul expliquer les bénéfices, modestes, observés.
En phase postopératoire, le même biais méthodologique se retrouve dans l'étude de Daly [41] portant sur 85 patients de chirurgie carcinologique digestive, alimentés dès le 1er jour postopératoire par jéjunostomie : l'amélioration significative des complications infectieuses, de la cicatrisation et de la durée de séjour dans le groupe recevant la formule enrichie ne peut avec certitude être rapportée aux constituants spécifiques, puisque l'apport azoté global est très différent (15,6 g contre 9 g par jour), et la balance azotée différente. Une nouvelle étude de la même équipe, plus récente [42] porte sur le même type de patients et trouve à nouveau une diminution du nombre de complications et de la durée de séjour ; cette étude est bien plus convaincante dans la mesure où l'apport nutritionnel des deux groupes est isocalorique et isoazoté.
Deux autres études comportent un régime isocalorique et isoazoté [43] [44] : dans l'étude de Senkal portant sur 42 patients de chirurgie digestive carcinologique, on note une amélioration des tests biologiques de réponse immunitaire et inflammatoire, mais aucune différence clinique ; dans l'étude multicentrique de Kemen (164 patients), aucune différence significative n'est mise en évidence (diminution non significative des durées de séjour et des complications).
Face à l'impact néfaste de la dénutrition sur les fonctions immunitaires et de défense, la nutrition artificielle, en particulier par voie entérale, représente une arme thérapeutique essentielle mais encore insuffisante dans bien des situations. Plusieurs nutriments, le plus souvent employés à dose pharmacologique, ont fait la preuve de leur influence spécifique sur le système immunitaire, dans plusieurs circonstances pathologiques particulières, aiguës ou chroniques.
Même si les résultats obtenus actuellement chez les brûlés ou les polytraumatisés sont encore décevants, en particulier du fait de la complexité des mélanges utilisés, et de méthodologies souvent discutables, l'introduction de ces nutriments immunomodulateurs représente une voie de recherche essentielle dans la nutrition artificielle des patients agressés.
1 Barbul A. Arginine: Biochemistry, physiology and therapeutic implications. JPEN 1986;10:227-38
2 Kirk SJ, Barbul A. Role of arginine in trauma, sepsis and immunity. JPEN 1990;14 (suppl.):226S-9S
3 Barbul A, Hurson M. Arginine. In : Mosby éd. Nutrition in critical care . GP Zaloga 1994:107-21
4 Daly JM, Reynolds J, Thom A, Kinsley L, Dietrick-Gallacher M, Shou J et al. Immune and metabolic effects of arginine in the surgical patient. Ann Surg 1988;208:512-23
5 Barbul A, Lazarou S, Efron DT et al. Arginine enhances wound healing in humans. Surgery 1990;108:331-7
6 Kirk SJ, Hurson M, Regan MC, Holt DR, Wasserkrug HL, Barbul A. Arginine stimulates wound healing and immune function in elderly human beings. Surgery 1993;114:155-60
7 Barbul A, Wasserkrug HL, Sisto DA et al. Thymic and immune stimulatory actions of arginine. JPEN 1980;4:446-9
8 Barbul A, Rettura G, Levenson SM et al. Wound healing and thymotrophic effects of arginine: a pituitary mechanism of action. Am J Clin Nutr 1983;37:786-94
9 Kirk SJ, Regan MC, Wasserkrug HL, Sodeyama M, Barbul A. Arginine enhances T-cell responses in athymic nude mice. JPEN 1992;16:429-32
10 Saito H, Trocki O, Wang SL et al. Metabolic and immune effects of dietary arginine supplementation after burn. Arch Surg 1987;122:784-9
11 Alverdy JC. Effects of gluta mine-supplementation diets on immunology of the gut. JPEN 1990;14(Suppl.):109S-13S
12 Gianotti L, Alexander JW, Gennari R, Pyles T, Babcock GF. Oral glutamine decreases bacterial translocation improves survival in experimental gut-origin sepsis. JPEN 1995;19:69-74
13 Inoue Y, Grant J, Snyder P. Effect of glutamine-supplemented intravenous nutrition on survival after Escherichia coli-induced peritonitis. JPEN 1993;17:41-6
14 Rombeau JL. A review of the effects of glutamine-enriched diets on experimentally induced enterocolitis. JPEN 1990;14 (suppl.):100S-8S
15 Calder PC. Glutamine and the immune system. Clin Nutr , 1994;13:2-8
16 Souba WW, Hautamaki D, Mendenhall W et al. Oral glutamine reduces bacterial translocation following abdominal radiation. J Surg Res 1990;48:1-5
17 Ziegler TR, Young LS, Benfell K, Scheltinga M, Hortos K, Bye R et al. Clinical and metabolic efficacy of glutamine supplemented parenteral nutrition after bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1992;116:821-8
18 Ricour C, Ghisolfi J, Duhamel JF, Goulet O. Nutrition et immunité. In : Ricour C, Ghisolfi J, Putet G, Goulet O. Maloine O, eds. Traité de Nutrition Pédiatrique 1993:545-57
19 Alexander JW. Immunoenhancement via enteral nutrition. Arch Surg 1993;128:1242-5
20 Fischer GW. Diminished bacterial defences with intralipid. Lancet 1980;ii:819-20
21 Hamawy KJ, Moldawer LL, Georgieff M, Valincenti AJ, Babayan VK, Bistrian BR et al. The effect of lipid emulsions on reticuloendothelial system function in the injured animal. JPEN 1985;9:559-65
22 Palmblad J. Intravenous lipid emulsions and host defence - a critical review. Clin Nutr 1991;10:303-8
23 Lee TH, Hoover RL, Williams JD et al. Effect of dietary enrichment with eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids on in vitro neurophil and monocyte leukotriene generation and neutrophil function. N Engl J Med 1985;312:1217-24
24 Endres S, Ghorbani R, Kelley VE et al. The effect of dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids on the synthesis of interleukin-1 and tumor necrosis factor by mononuclear cell. N Engl J Med 1989;320:265-71
25 Cerra FB, Alden PA, Negro F et al. Sepsis and exogenous lipid modulation. JPEN 1988;12 (Suppl):63S-8S
26 Peck MD, Ogle CK, Alexander JW. Composition of fat in enteral diets can influence outcome in experimental peritonitis. Ann Surg 1991;213:74-82
27 Albina JE, Gladden P, Walsh WR. Determinal effects of an omega-3 fatty acid- enriched diet on woung healing. JPEN 1993;17:519-21
28 Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF. Effects of changes in fat, fish and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989;2:757-61
29 Dehmer GJ, Popma JJ, Van Den Berg et al. Reduction in the rate of early restenosis after coronary angioplasty by a diet supplemented with n-3 fatty acids. N Engl J Med 1988;319:733-40
30 Harker LA, Kelly AB, Hanson SR, Kurpski W, Bass A, Osterud B et al. Interruption of vascular thrombus formation and vascular lesion formation by dietary n-3 fatty acids in fish oil in nonhuman primates. Circulation 1993;87:1017-29
31 Bittiner SB, Tuck WF, Cartwright I, Bleehen SS. A double blind, randomised, placebo-controlled trial of fish oil in psoriasis. Lancet 1988;1:378-80
32 Kremer JM, Jubiz W, Michalek A et al. Fish-oil fatty acid supplementation in active rheumatoid arthritis: a double-blinded, controlled, crossover study. Ann Intern Med 1987;106:497-503
33 Van Buren C. Nucleotides In : G.P. Zaloga, Mosby éd. Nutrition in Critical Care 1994:205-14
34 Pizzini RP, Kumar S, Kulkarni AD, Rudolph FB, Van Buren CT. Dietary nucleotides reverse malnutrition and starvation-induced immunosuppression. Arch Surg 1990;125:86-90
35 Carver JD, Cox WI, Barness LA. Dietary nucleotide effects upon murine natural killer cell activity and macrophage activation. JPEN 19930;14:18-22
36 Chandra RK. Nutrition and immunity. Am J Clin Nutr 1991;53:1087-101
37 Myrvik QN. Immunology and nutrition. In : Shils ME, Olson JA, Shike M eds. Modern Nutrition in health and disease . Philadelphia : Lea & Feabiger, 1994:623-62
38 Gottschlich MM, Jenkins M, Warden GD, Baumer T, Havens P, Snook JT et al. Differential effects of three enteral dietary regimens on selected outcome variables in burn patients. JPEN 1990;14:225-36
39 Moore FA, Moore EE, Kudsk KA, Brown RO, Bower RH, Koruda MJ et al. Clinical benefits of an immune-enhancing diet for early postinjury enteral feeding. J Trauma 1994;37:607-15
40 Bower RH, Cerra FB, Bershadsky B, Licari JJ, Hoyt DB, Jensen GL et al. Early enteral administration of a formula (Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in intensive care unit patients: results of a multicenter, prospective, randomised clinical trial. Crit Care Med , 1995;23:436-49
41 Daly JM, Liberman MD, Goldfine J, Shou J, Weintraub F, Rosato EF et al. Enteral nutrition with supplemental arginine, RNA, and omega-3 fatty acids in patients after operation: immunologic, metabolic and clinical outcome. Surgery , 1992;112:56-67
42 Daly JM, Weintraub FN, Shou J, Rosato EF, Lucia M. Enteral nutrition during multimodality therapy in upper gastrointestinal cancer patients. Ann Surg , 1995;221:327-38
43 Kemen M, Senkal M, Homann HH, Mumme A, Dauphin AK, Baier J et al. Early postoperative enteral nutrition with arginine omega-3 fatty acids and ribonucleic acid supplemented diet versus placebo in cancer patients : an immunology evaluation of Impact. Crit Care Med , 1995;23:652-9
44 Senkal M, Kemen M, Hiomann HH, Eickhoff U, Baier J, Zumtobel V. Modulation of postoperative immune response by enteral nutrition with a diet enriched with arginine, RNA, and omega-3 fatty acids in patients with upper gastrointestinal cancer. Eur J Surg , 1995;161:115-22