Le syndrome de détresse respiratoire post-transfusionnel ou TRALI
(Transfusion-related acute lung injury)

Y. Ozier *, L. Bellamy, N. Verroust

Service d'anesthésie-réanimation chirurgicale, hôpital Cochin, APHP, Université Paris Descartes, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France
  e-mail : yves.ozier@cch.aphp.fr

POINTS ESSENTIELS

· Le TRALI (transfusion-related acute lung injury), ou œdème pulmonaire lésionnel lié à la transfusion, est une entité clinique définie par la survenue, dans les six heures suivant le début d'une transfusion, d'un œdème pulmonaire non lié à une surcharge vasculaire.

· Le TRALI peut survenir à la suite de la transfusion de tout produit sanguin labile contenant du plasma (concentré de globules rouges, concentré de plaquettes, plasma sécurisé), à l'exception vraisemblable du plasma viro-atténué par solvant-détergent.

· L'incidence globale du TRALI est mal connue et vraisemblablement très sous-estimée. Elle pourrait être de l'ordre de un pour 10 000 produits.

· Le TRALI est, possiblement, la première cause de décès lié à la transfusion en France aujourd'hui.

· Les mécanismes physiopathologiques du TRALI, encore mal connus, font intervenir le receveur, le donneur et/ou le produit sanguin.

· Un mécanisme pathogénique bien identifié implique des anticorps anti-leucocytes du donneur reconnaissant spécifiquement certains antigènes-cibles du receveur. Un tel conflit immunitaire est mis en évidence dans environ 70 % des cas. L'existence d'autres mécanismes qu'un conflit immunitaire est très vraisemblable.

· Le diagnostic de TRALI n'est pas assujetti à la mise en évidence biologique d'un facteur causal, même si un conflit immunitaire doit toujours être recherché.

· L'enjeu de la recherche d'un conflit immunitaire est la protection d'autres receveurs contre d'éventuels dons contenant des anticorps cytotoxiques.

· Un cas de TRALI reconnu et déclaré au réseau national d'hémovigilance peut directement conduire à en éviter d'autres.

· Le traitement du TRALI est symptomatique et ne comporte pas de spécificités étiologiques autres que l'éviction d'autres produits sanguins labiles issus du même donneur.

INTRODUCTION

Le Syndrome de Détresse Respiratoire Post-Transfusionnel est aujourd'hui couramment appelé TRALI, acronyme anglais de « transfusion-related acute lung injury ». Apparue en 1983 [1], cette dénomination est aujourd'hui universellement utilisée, y compris dans le vocabulaire médical des pays francophones. Cette complication à type d'œdème aigu pulmonaire inflammatoire est identifiée depuis environ cinquante ans et a reçu diverses appellations. Longtemps, elle a été considérée comme exceptionnelle. Ce n'est qu'au début des années 2000 qu'elle émerge comme l'une des complications graves les plus fréquentes de la transfusion [2] [3] [4]. La prise de conscience du problème posé par le TRALI en France est récente, et ses dimensions sont encore mal cernées. Depuis 2001, le nombre annuel de cas notifiés au réseau national d'hémovigilance est en hausse. En 2005, le TRALI apparaît être la première cause de décès lié à la transfusion en France [4]. Le TRALI soulève de nombreuses interrogations quant à sa définition, sa physiopathologie, son diagnostic et sa prévention. Ces questions ont récemment motivé la réunion de groupes d'experts dans le but d'approcher de façon consensuelle la compréhension, la caractérisation et la gestion de ce risque transfusionnel majeur [5] [6] [7].

DÉFINITION

Depuis la création de cette appellation jusqu'à une date récente, la définition du TRALI a été entachée d'imprécisions entretenant de grandes variations dans l'incidence rapportée et participant à la sous-estimation de ce risque. Une définition de l'œdème aigu pulmonaire lésionnel, ou Acute Lung Injury (ALI), a été énoncée en 1994 par l'American-European Consensus Conference (AECC) et est aujourd'hui très largement utilisée [8]. L'ALI associe une hypoxémie (PaO2/FiO2 < 300 mmHg ou saturation < 90 % en air ambiant) à des anomalies radiologiques (infiltrats bilatéraux, homogènes ou non, symétriques ou non, orientant vers un œdème interstitiel ou alvéolaire) en l'absence d'éléments évoquant une hyperpression auriculaire gauche (notamment pression artérielle pulmonaire d'occlusion ou PAPO > 18 mmHg, orthopnée, turgescence des jugulaires, bruit de galop). C'est donc tout naturellement qu'en 2004, un groupe de travail du National Heart, Lung, and Blood Institute, puis la conférence de consensus internationale de Toronto, en ont dérivé la définition du TRALI et en ont précisé la spécificité transfusionnelle [5] [6] [9]. Le TRALI est donc défini comme un ALI survenant dans les 6 heures suivant la fin de la transfusion d'un produit sanguin et dont toute autre cause a été écartée. Il s'agit d'une définition large et essentiellement clinique. Contrairement à une opinion très répandue, elle ne contient pas de référence à un mécanisme étiopathogénique authentifié par une enquête biologique [5]. La limite (« cut-off ») de 6 heures permet vraisemblablement d'identifier la grande majorité des cas. La conférence de consensus de Toronto a établi une distinction entre TRALI et possible TRALI selon la solidité de la relation entre l'œdème lésionnel et la transfusion (tableau I). L'avantage de cette définition est de s'appuyer sur des critères simples, facilement utilisables. Si elle néglige peut-être les formes mineures du syndrome [10], du moins permet-elle de retenir les formes cliniquement signifiantes.

Tableau I. Critères diagnostiques du TRALI et du possible TRALI selon les recommandations de la Conférence de Consensus de Toronto [5].

1. Critères du TRALI

a. Œdème pulmonaire lésionnel
     i. Installation rapide
     ii. Hypoxémie
               Dans le cadre d'un travail de recherche :
                    PaO2/FiO2 300
                    ou SpO2 < 90 % à l'air
               Hors cadre d'un travail de recherche :
                    PaO2/FiO2 300
                    ou SpO2 < 90 % à l'air
                    ou autre évidence clinique d'hypoxémie
     iii. Infiltrats pulmonaires bilatéraux sur le cliché de thorax
     iv. Absence d'évidence d'hyperpression auriculaire gauche (i.e. surcharge volémique)

b. Absence d'œdème pulmonaire lésionnel avant transfusion

c. Apparition dans les 6 h suivant le début de la transfusion

d. Absence de lien temporel avec un autre facteur de risque d'œdème pulmonaire lésionnel

2. Possible TRALI

a. Œdème pulmonaire lésionnel

b. Absence d'œdème pulmonaire lésionnel avant transfusion

c. Apparition dans les 6 h suivant le début de la transfusion

d. Lien temporel avec un autre facteur de risque d'œdème pulmonaire lésionnel

PHYSIOPATHOLOGIE

Les quelques études histopathologiques effectuées chez les malades décédés rapidement de TRALI montrent un œdème interstitiel et alvéolaire avec présence de polynucléaires et de matériel protéique (membranes hyalines) [11]. Des polynucléaires ayant perdu leur contenu granulaire sont également observés en grand nombre dans les microvaisseaux pulmonaires, au contact direct d'une membrane alvéolo-capillaire lésée [11]. Ces données suggèrent que le TRALI procède de l'interaction de deux grands acteurs, l'endothélium pulmonaire et les polynucléaires neutrophiles. La façon dont la transfusion va intervenir sur l'un et/ou l'autre de ces éléments n'est vraisemblablement pas univoque. Les mécanismes physiopathologiques du TRALI sont complexes et largement énigmatiques [12] [13] [14] [15]. Toutefois, des observations cliniques, des études épidémiologiques et expérimentales permettent d'éclairer progressivement quelques voies aboutissant à la constitution d'un TRALI.

Il existe des arguments épidémiologiques et expérimentaux solides pour penser que la survenue d'un TRALI est fréquemment conditionnée par des facteurs dépendants du donneur ou du produit, mais aussi du receveur [16] [17].

Facteurs dépendant du donneur ou du produit

La responsabilité fréquente d'un conflit immunitaire impliquant un anticorps présent dans le plasma du donneur et trouvant sa cible spécifique sur les leucocytes du receveur est bien identifiée depuis longtemps [1]. Ce mécanisme représente un enjeu essentiel de la notification des cas de TRALI par les cliniciens. Il peut s'agir d'anticorps anti-HLA de classe I ou II, plus rarement d'anticorps anti-neutrophiles (anti-HNA) [18]. Le donneur apportant cet anticorps est en règle une donneuse, sensibilisée à des antigènes fœtaux lors de grossesses antérieures. La fréquence des anticorps anti-HLA chez les donneuses multipares est de 1 à 20 % selon les observations, et celle des anti-HNA de 0,2-2 % [18]. Dans une étude, la prévalence des anticorps anti-HLA est de 15 % après deux grossesses et de 26 % après trois [19]. L'hypothèse du conflit immunitaire s'appuie sur des études animales où l'injection d'anticorps spécifiques peut induire des lésions pulmonaires avec augmentation de la perméabilité capillaire et accumulation de neutrophiles [20]. Elle est aussi bien étayée par le fait que, dans de nombreux cas de TRALI, un anticorps anti-HLA ou anti-HNA correspondant à un antigène présent chez le receveur est mis en évidence dans le plasma d'un produit transfusé [21] [22]. Des données épidémiologiques laissent penser qu'un mécanisme de ce type est souvent impliqué dans les formes graves de TRALI [23]. L'origine féminine du plasma et la multiparité des donneuses sont des facteurs de risque de développer un TRALI dans une étude récente [17] (tableau II). Les anticorps dirigés contre les antigènes HNA-3a (5b) seraient plus particulièrement impliqués dans des cas sévères suivis de décès. Dans le cas d'anticorps anti-HLA de classe I ou d'anti-HNA, on peut imaginer qu'une activation directe des polynucléaires joue un rôle essentiel dans la genèse du TRALI. En revanche, le mécanisme est inconnu dans le cas d'anticorps dirigés contre des antigènes HLA de classe II qui ne sont normalement pas exprimés par les neutrophiles. Ils le sont toutefois par les cellules de la lignée monocyto-macrophagique dont la stimulation, par le biais d'une libération de cytokines pro-inflammatoire, pourrait conduire à l'activation secondaires des neutrophiles [24]. Un cas très particulier de TRALI unilatéral sur poumon greffé et des données expérimentales montrent que la cible première peut ne pas être le polynucléaire neutrophile mais l'endothélium [25] [26]. Enfin, dans de rares cas, une situation « inversée » de conflit a été observée, avec présence d'un anticorps du receveur reconnaissant un antigène présent sur des cellules du donneur. Cette situation a été rapportée en cas de transfusion de granulocytes [27]. En dehors de ce cas de figure, le TRALI « inversé » apparaît aujourd'hui improbable en raison de la transfusion de produits sanguins déleucocytés.

Toutefois, aucun conflit immunitaire impliquant un anticorps du donneur n'est retrouvé dans certains cas de TRALI [16]. Si, dans certains de ces accidents, la négativité des investigations immunohématologiques pourrait être attribuée à un manque de sensibilité de ces techniques complexes et délicates ou à la méconnaissance d'un anticorps rare, d'autres hypothèses ont été avancées, notamment celle des lipides « activateurs » [28]. Le déclenchement possible d'un TRALI par des composés lipidiques, s'accumulant progressivement dans les poches de produits sanguins cellulaires au cours du stockage, a reçu des arguments expérimentaux. Il a été montré sur un modèle de poumon isolé sensibilisé à l'endotoxine que ces lipides (notamment des lysophosphatidylcholines) ont une action activatrice des polynucléaires et peuvent déclencher l'apparition d'un œdème pulmonaire lésionnel [29]. La présence de lysophosphatidylcholine a été identifiée comme un facteur de risque de survenue d'un TRALI dans une étude [17] (tableau II). Enfin d'autres mécanismes sont évoqués, tel le rôle de médiateurs solubles pro-inflammatoires comme le sCD40L que l'on peut retrouver à des concentrations importantes dans les produits sanguins cellulaires après quelques jours de stockage [30].

Tableau II. Facteurs associés au risque de développer un TRALI chez des patients de réanimation médicale (d'après [17]).

 

% groupe TRALI vs non-TRALI

p

Facteurs de risque receveur

     Sepsis

37 vs 22

0,016

     Alcoolisme chronique

37 vs 18

0, 006

 

Odds ratio [IC 95 %]

Facteurs de risque donneur

     Plasma de sexe féminin

5,09 [1,37-18,85]

     Multiparité

1,19 [1,05-1,34]

     Présence d'anticorps anti-granulocytes

4,85 [1,32-17,86]

     Présence d'anticorps anti-HLA classe II

3,08 [1,15-8,25]

     Présence de lysophosphatidylcholine

1,69 [1,10-2,59]

Facteurs dépendant du receveur

Il y a une prédisposition, acquise ou congénitale, modulant la constitution ou la sévérité d'un TRALI, comme en témoigne la gravité variable des manifestations cliniques induites par les dons issus d'un même donneur chez des receveurs différents [31]. Il a été observé que certaines situations cliniques étaient plus volontiers associées à la survenue de cet accident transfusionnel. Il en est ainsi de la chirurgie cardiaque avec CEC, des hémopathies malignes, des états septiques. Il est vraisemblable qu'au-delà de ces circonstances favorisantes non-spécifiques liées à la maladie sous-jacente, des facteurs individuels spécifiques peuvent intervenir dans la genèse des TRALI d'origine immunologique. Ainsi, il a été montré qu'un même type de produit sanguin labile (PSL) issu d'une même donneuse porteuse d'anticorps anti-HNA-3a était à l'origine de TRALI récidivants chez un même receveur n'ayant pas de pathologie prédisposante (ni infection, ni affection maligne), mais pas chez d'autres receveurs alors que 90 % de la population présente des antigènes HNA-3a [32].

Modèles physiopathologiques

Concilier l'existence de facteurs dépendant du donneur et du receveur a conduit à échafauder l'hypothèse suivante. Le déclenchement d'un TRALI requiert la conjonction séquentielle de deux facteurs (two hits model) [33]. Le premier est une stimulation (ou « priming ») des polynucléaires et/ou une activation endothéliale pulmonaire avec expression de molécules d'adhésion générant une leucostase intrapulmonaire, le second est l'agression de l'endothélium capillaire par la libération de radicaux oxydants et d'enzymes lysosomiales des polynucléaires neutrophiles déjà stimulés. Le premier de ces deux événements successifs (mais indépendants) est une circonstance clinique de séquestration intrapulmonaire de polynucléaires neutrophiles : intervention chirurgicale majeure, infection, hémopathie maligne, traumatisme grave... Cette phase ne s'accompagne pas de lésion de la membrane alvéolo-capillaire mais constitue simplement une situation à risque de développer un TRALI. Sur cet état prédisposant, la transfusion d'un ou de produit(s) sanguin(s) va induire le facteur activant les polynucléaires et déclencher l'agression de la membrane microvasculaire pulmonaire. Ce second facteur n'est pas univoque, mais est souvent un conflit immunitaire impliquant des anticorps anti-HLA ou anti-HNA [34]. Une hypothèse alternative mais proche est celle du modèle du seuil (threshold model), qui stipule que le déclenchement d'un TRALI suppose un seuil minimal d'activation préexistant des polynucléaires, seuil variable selon les sujets [15].

Dans tous les cas, les modèles font du TRALI une pathologie consécutive à l'activation directe ou indirecte des polynucléaires. Toutefois, il existe des cas de TRALI chez des sujets neutropéniques, laissant entrevoir d'autres médiateurs de lésion microvasculaire que les polynucléaires.

ÉPIDÉMIOLOGIE

L'incidence réelle du TRALI est mal connue. Des chiffres de 1/5 000 produits ont été initialement rapportés [35]. Les estimations du risque varient dans de larges proportions. Des valeurs allant de 1/432 à 1/88 000 produits pour les concentrés plaquettaires (CP), de 1/4 000 à 1/557 000 unités de concentrés de globules rouges (CGR) et de 1/7 900 à 1/74 000 unités de plasma frais congelé (PFC) ont été rapportées [16]. Il est très clair qu'un élément majeur d'incertitude est la reconnaissance et le signalement variables du TRALI. De nombreux cas ne sont pas identifiés comme tels et ne sont donc pas recensés. La sous-estimation de la fréquence de la maladie est l'explication essentielle de la variabilité des chiffres rapportés. L'absence de critères précis de définition a longtemps été une source de confusion et de sous-estimation de l'incidence du TRALI. La conférence de consensus de Toronto constitue une avancée très importante dans ce domaine [5]. En France, l'absence de mention de l'item TRALI sur la fiche d'incident transfusionnel (FIT, actuellement dénommée fiche d'événement indésirable receveur = FEIR) jusqu'en septembre 2001 témoigne de la sous-estimation du problème et a contribué à son entretien. Depuis lors, l'incidence de la déclaration de cette complication est en hausse. D'une façon générale, les estimations issues des systèmes déclaratifs de surveillance passive des complications de la transfusion sont très inférieures aux chiffres issus d'études visant la recherche active systématique des cas de TRALI. Les données du réseau français d'hémovigilance pour la période 2003-2005 font état d'une incidence de 1 pour 108 990 PSL, avec un intervalle de confiance à 95 % de 1/47 532 à 1/179 668 (tous produits confondus) [4]. En revanche, utilisant les critères de la conférence de consensus de Toronto, une étude nord-américaine effectuée chez des patients de réanimation estime le risque voisin de 1 pour 1 300 PSL (tous confondus) [36]. Une autre étude prospective récente d'une cohorte de 901 patients transfusés dans une unité de réanimation médicale retrouve 8 % de cas de TRALI selon les mêmes critères [17]. Des estimations précises du risque par type de produit seront difficiles à obtenir car nombre de patients reçoivent plusieurs PSL.

La place du TRALI au sein des complications graves de la transfusion est majeure. Il est considéré comme la première cause de mortalité liée à la transfusion aux États-Unis entre 2001 et 2003 [2]. C'est également le cas en France pour l'année 2005 [4].

Les facteurs de risque de TRALI pointent à la fois le profil du receveur et celui du donneur (tableau II). Une intervention chirurgicale majeure très récente, notamment de chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle, une infection, une maladie hématologique maligne, une intoxication alcoolique chronique ont été notées comme favorisantes [16] [17] [36]. Les données épidémiologiques suggèrent que la proportion de donneuses multipares, la population de receveurs étudiée, le type et le mode d'utilisation des PSL peuvent en moduler le taux. Le TRALI survient après transfusion de plasma, ou de produits contenant du plasma. La transfusion d'unités de plasma serait impliquée dans 75 % des cas de TRALI probable d'évolution fatale dans des données récentes de la Croix-Rouge américaine [23]. Les séries ayant impliqué préférentiellement les CGR ou les CP comportent une proportion faible de TRALI sévères. Il est possible qu'outre la concentration élevée des facteurs déclenchant le TRALI, la rapidité de la transfusion de ce type de produit joue un rôle. Ainsi, on peut imaginer que le risque de TRALI est plus grand en cas de transfusion rapide de PFC dans un contexte chirurgical qu'en cas de transfusion lente d'un CGR, dont la teneur en plasma est réduite, à un patient ayant une anémie chronique [37]. Du fait qu'il est obtenu par mélange d'un grand nombre de dons, le plasma thérapeutique viro-atténué par solvant-détergent (PVASD) suppose une dilution d'éventuels anticorps anti-leucocytaires spécifiques d'un antigène donné, et donc un risque moindre ou nul de TRALI [38]. Ces spéculations sont confortées par l'absence de cas de TRALI en lien avec la transfusion de ce produit, très utilisé en France à la différence d'autres pays. Il n'existe pas de raison de redouter la survenue d'un TRALI dans les suites de la transfusion de médicaments dérivés du sang, bien qu'un cas potentiellement lié à l'injection d'une préparation d'immunoglobulines ait été décrit [39].

PRÉSENTATION CLINIQUE ET DIAGNOSTIC

Le TRALI se caractérise par l'apparition rapidement progressive d'un tableau de détresse respiratoire dans un délai le plus souvent compris entre 30 min et 2 heures suivant une transfusion. La définition du TRALI selon la conférence de Toronto retient un intervalle maximal de survenue de six heures après la transfusion, bien que quelques cas aient été rapportés au-delà de ce délai [5]. La présentation clinique ne comporte pas de spécificités, associant classiquement dyspnée, cyanose, toux et expectoration mousseuse, râles crépitants et désaturation en O2. Une hypotension artérielle est fréquente. Une élévation de la température centrale est fréquente. Le cliché de thorax montre classiquement des infiltrats pulmonaires bilatéraux avec aspect d'œdème alvéolaire pouvant aller jusqu'à un aspect de « poumon blanc » bilatéral. Les examens biologiques chiffrent l'hypoxémie (ou le rapport PaO2/FiO2), et peuvent saisir une leucopénie précoce [22] [40]. Si elle est possible, la mesure de la concentration en protéines du liquide d'expectoration est celle d'un exsudat, avec un rapport protéines du liquide/protéines plasmatiques supérieur ou égal à 0,6.

Le diagnostic de TRALI est donc purement clinique et radiologique, reposant sur la conjonction de trois éléments : a) apparition d'un œdème pulmonaire, b)  en l'absence d'évidence d'hyperpression auriculaire gauche, c) survenant au cours ou au décours d'une transfusion. Il n'existe pas de signe biologique ou radiologique pathognomonique permettant de l'établir, même si la mise en évidence d'un éventuel conflit immunitaire impliquant des anticorps anti-leucocytaires tend à le conforter.

En pratique, il est souvent difficile d'affirmer le TRALI. Outre la dyspnée aiguë liée à une autre complication de la transfusion (bronchospasme, incompatibilité ABO ou incident transfusionnel par contamination bactérienne), les principaux diagnostics différentiels sont l'œdème pulmonaire hémodynamique et l'œdème lésionnel d'une autre origine :

- l'OAP de surcharge, OAP cardiogénique ou encore OAP hémodynamique - en anglais « Transfusion Associated Cardiac Overload », avec l'acronyme « TACO » - est aussi une complication fréquente de la transfusion. Si la présence d'un syndrome inflammatoire avec fièvre et hypotension artérielle est évocatrice de TRALI, la distinction peut être difficile [41]. Les différences classiques d'aspect radiologique ne sont guère concluantes. On peut s'aider de la mesure les pressions de remplissage des cavités cardiaques, mais ce procédé invasif est aujourd'hui moins coutumier et manquera d'autant plus de sensibilité et de spécificité qu'on s'éloignera de la phase de constitution de l'œdème. Une concentration protéique faible dans le liquide alvéolaire peut en théorie caractériser un transsudat, mais elle n'est réalisable que chez un patient intubé et n'a de valeur indicative que si elle est effectuée tôt. Le dosage des marqueurs plasmatiques neuro-hormonaux cardiaques - du Brain-type Natriuretic Peptide (BNP) ou de son extrémité N-terminale (NT pro-BNP) - peut fournir des indications sans que leur valeur prédictive ait été suffisamment étudiée dans ce contexte. Une concentration plasmatique de BNP < 250 pg · mL-1 serait en faveur d'un mécanisme lésionnel [42]. Le NT pro-BNP présente l'intérêt d'avoir une demi-vie in vivo et in vitro plus longue que le BNP. Récemment, une étude cas-contrôle montre qu'une concentration de NT pro-BNP excédant 1 000 pg · mL-1 est associée à un œdème de surcharge avec une sensibilité de 93,8 % et une spécificité de 83,3 % [43]. Cette série n'a toutefois inclus que des œdèmes de surcharge, et aucun TRALI [43]. L'échocardiographie peut apporter des arguments en faveur d'un œdème « hydrostatique », mais l'absence d'anomalies ne permet pas de conclure à un mécanisme lésionnel. L'évolution sous traitement, habituellement rapidement favorable en cas d'OAP cardiogénique ou de surcharge, est un élément d'orientation utile. L'observation d'une leucopénie transitoire est très évocatrice de TRALI [22] [40]. Notons que ces deux complications de la transfusion ne sont pas mutuellement exclusives, ce qui induit un élément supplémentaire de complexité [10] [44] ;

- l'autre difficulté diagnostique est évidemment représentée par l'œdème pulmonaire lésionnel résultant d'une autre cause, notamment de la maladie sous-jacente ayant conduit à la transfusion. Pouvoir documenter un lien temporel clair avec la transfusion est ici essentiel.

PRONOSTIC

La gravité des manifestations cliniques est extrêmement variable, allant de la détresse respiratoire rapidement fatale à des manifestations mineures. Dans une des premières séries, une oxygénothérapie a été nécessaire dans tous les cas, et une ventilation mécanique a été mise en œuvre dans 26/36 cas (72 %) [21]. Dans environ 80 % des cas, l'évolution a été favorable et la guérison a été acquise en 3-4 jours. Une évolution fatale, parfois rapide, est rapportée dans 6 à 14 % des cas [9]. Les taux de mortalité rapportés sont évidemment très dépendants des critères utilisés pour définir le TRALI, des performances du système déclaratif, et surtout de l'influence propre de la maladie et des comorbidités sous-jacentes. Nous n'avons pas encore d'estimations du taux de mortalité du TRALI défini selon les critères consensuels de Toronto au sein de l'ensemble de la population de receveurs de PSL.

TRAITEMENT

Le TRALI ne présente pas de spécificité thérapeutique au sein des œdèmes pulmonaires lésionnels (oxygénothérapie, ventilation invasive ou non invasive selon la gravité de la situation). La corticothérapie n'a pas d'intérêt démontré. Aucun bénéfice direct et immédiat pour le malade n'est réellement attendu de la reconnaissance du TRALI par le clinicien. En revanche, la distinction entre un TRALI et un œdème de surcharge a évidemment des implications thérapeutiques, le traitement de ce dernier pouvant aggraver l'état circulatoire fréquemment compromis en cas d'œdème pulmonaire inflammatoire. La transfusion de PSL peut être poursuivie, la seule précaution étant, évidemment, d'exclure d'éventuels produits du même donneur.

COMMENT DIMINUER LE RISQUE DE TRALI ?

À l'heure actuelle, en France, il n'existe pas de recommandations ou de mesures systématiques ciblant spécifiquement la réduction du risque de TRALI, en dehors de la nécessité de leur déclaration au réseau national d'hémovigilance supervisant l'enquête [7]. Les mesures envisagées ici sont donc purement indicatives, leur efficacité demandant souvent à être évaluée, de même que leur impact sur le coût, la qualité et la disponibilité des produits. La première étape est peut-être de prendre les dimensions réelles, en France, de cette complication grave et potentiellement fatale de la transfusion. C'est un des objectifs de la Commission nationale d'hémovigilance. Il passe par l'information des médecins, une amélioration du recueil des données, la déclaration obligatoire des cas et leur exploration systématique.

Mesures générales

Une mesure générale de bon sens est de limiter la transfusion de PSL à leurs indications reconnues. Rappelons qu'une étude multicentrique canadienne a montré qu'il n'existait pas de différence significative de mortalité à un mois entre une stratégie restrictive et une stratégie libérale de transfusion érythrocytaire, mais que la stratégie restrictive était associée à une réduction de la mortalité chez les sujets les plus jeunes et les moins graves [45]. Il est intéressant de noter une proportion plus élevée de SDRA, voisine de la significativité statistique, dans le groupe transfusion libérale par rapport au groupe restreint [45]. Le plasma frais congelé, produit le plus souvent impliqué dans des cas graves de TRALI, est parfois utilisé de façon abusive dans le traitement de valeurs biologiques chez un patient sans saignement actif. L'indication de tels produits doit être réfléchie à la lumière des connaissances acquises récemment sur le risque de TRALI.

Traitement des produits sanguins labiles

· La déleucocytation (systématique en France pour les CGR et CP depuis 1998, et pour le plasma depuis 2001) est de nature à réduire le risque des rares cas de TRALI dit « inversé » où les anticorps du receveur sont dirigés contre les leucocytes du donneur.

· L'utilisation du PVASD, obtenu à partir d'un mélange de plasma d'une centaine de dons, peut permettre de réduire le risque de TRALI du fait de la dilution d'un anticorps [38]. Rappelons que cette hypothèse est alimentée par l'absence de description de cas de TRALI impliquant ce type de produit. Ce choix a été écarté au Royaume-Uni en raison d'un accroissement du risque de transmission éventuelle du variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. La diffusion d'un agent pathogène résistant à ce type de traitement et non sensible à l'effet de dilution est, avec la dégradation de certaines protéines de la coagulation, une des limites à considérer dans l'utilisation préférentielle de ce produit.

· La diminution de la durée de conservation des produits cellulaires, CGR ou CP, vise à réduire l'accumulation de lysophosphatidylcholine dans le plasma résiduel des poches. Il n'y a pas de démonstration de l'efficacité clinique de cette mesure à l'heure actuelle. Des études limitées n'avaient pas détecté de tendance en ce sens [46] [47]. Toutefois, une étude observationnelle récente, portant sur 2 872 patients de chirurgie cardiaque, montre une augmentation significative de la mortalité et du recours à une ventilation mécanique de plus de 72 heures lorsque les patients sont transfusés avec des unités CGR ayant plus de 15 jours de conservation [48]. Une telle mesure ne serait évidemment pas sans soulever un problème de disponibilité des produits.

· Le lavage des produits cellulaires a été proposé pour réduire les concentrations de lysophosphatidylcholine, de cytokines, et donc de TRALI « non-immunologique». Toutefois, il entraîne une altération de la qualité des produits, du rendement transfusionnel, et une augmentation du coût et du délai à la transfusion [49].

Gestion des donneurs en cas de TRALI

Il n'existe pas de schéma universel de pratiques dans ce domaine difficile, tant pour les critères d'exploration des donneurs que pour la conduite à tenir. Quelques arbres décisionnels ont été proposés [50]. La conduite à tenir pour les explorations immunohématologiques, coordonnée par le correspondant d'hémovigilance du site transfusionnel, ainsi que l'attitude vis-à-vis des donneurs, ont fait l'objet d'un schéma directeur dans la récente mise au point de l'AFSSaPS [7]. Les variables intervenant dans la décision sont, notamment, l'unicité ou la multiplicité des donneurs, la solidité du diagnostic de TRALI, la relation du donneur avec un cas antérieur dtigations immunologiques. Un donneur clairement en lien avec un cas de TRALI est définitivement écarté du don. En cas de multiples donneurs (> 4), la liste des donneurs faisant l'objet d'investigations immuno-hématologiques est en règle traduite en liste de donneuses. La présence d'anticorps anti-HNA spécifiques constitue un argument biologique fort pour l'exclusion du don. La présence d'anticorps anti-HLA, très fréquente, ne conduit pas nécessairement à une exclusion du don.

Exclusion a priori du don

En 2003, le Royaume-Uni a adopté l'utilisation préférentielle du plasma issu de donneurs de sexe masculin, réservant le plasma d'origine féminine à la fabrication de médicaments dérivés du plasma. Cette décision repose sur la plus grande gravité, en général, des TRALI liés à du plasma, et sur le rôle bien établi des allo-anticorps acquis à l'occasion d'une grossesse (conduite ou non à son terme) dans sa pathogénie. L'impact de cette recommandation sur l'incidence du TRALI demande à être bien documenté, mais les derniers rapports du système britannique d'hémovigilance sont encourageants [51]. Les données de la Croix-Rouge américaine suggèrent une relation entre le risque de TRALI, le volume de plasma transfusé et la proportion de plasma d'origine féminine [23]. Il est toutefois évident que l'exclusion des donneuses de produits plasmatiques peut être lourde de conséquences sur la disponibilité des produits à l'heure actuelle. Des stratégies intermédiaires - tests systématiques chez les donneurs d'aphérèse, orientation des dons de femmes ayant eu une grossesse vers des produits cellulaires (éventuellement déplasmatisés) - ont été localement utilisées [50] [52]. Une stratégie hybride d'emploi de PVASD ou de plasma d'origine masculine peut être imaginée en France dans le futur.

CONCLUSION

Le TRALI est une entité clinique sans spécificité étiologique, même si un conflit immunitaire impliquant des anticorps anti-leucocytes en est la cause dans les deux tiers des cas. La connaissance de ce syndrome, sa reconnaissance en milieu chirurgical et de réanimation, et sa déclaration au réseau d'hémovigilance ont des implications importantes. Le TRALI est peut-être la première complication fatale de la transfusion en France à l'heure actuelle, et il est essentiel de progresser dans l'évaluation du risque, dans la compréhension encore limitée de ses mécanismes étiopathogéniques. Enfin et surtout, un cas de TRALI reconnu et déclaré peut directement conduire à en éviter d'autres.

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