Congrès national d'anesthésie et de réanimation 2008. Conférences d'actualisation, p. 125-131.
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Laboratoire d'hématologie, Pavillon Lefebvre, TSA 40031 Hôpital Purpan, 31059 Toulouse
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Environ 500 000 patients sont traités par antivitamines K (AVK) en France chaque année, soit près de 1 % de la population. Les accidents hémorragiques des AVK viennent au premier rang des accidents iatrogènes avec 13 % des hospitalisations pour effets indésirables médicamenteux soit environ 17 000 hospitalisations/an [1]. Parmi ces accidents, les hémorragies cérébroméningées représentent une cause fréquente d'admission dans les services de neurochirurgie [2]. Cette iatrogénie élevée a conduit, d'une part l'Afssaps à intensifier ses actions d'information sur le bon usage des AVK en direction des professionnels de santé et des patients, d'autre part la Haute Autorité de Santé (HAS) à soutenir un programme de Recommandations de Pratique Clinique (RPC) sur la prise en charge des accidents hémorragiques des AVK (publication printemps 2008). Ces RPC, issues d'un travail largement multidisciplinaire ont servi de base à la présente communication.
Sous le terme d'accidents des AVK, on peut distinguer les accidents hémorragiques spontanés ou d'importance disproportionnée à un trauma minime et les traumas. Les hémorragies spontanées sont favorisées par des facteurs de risque, des comorbidités éventuelles ou l'association des deux. Les facteurs de risque reconnus sont surtout liés au traitement : intensité de coagulation effective (le risque augmente soit de façon continue, soit au-delà d'un seuil d'International Normalized Ratio - INR - entre 4 et 5), instabilité du niveau d'anticoagulation, période et durée du traitement (les 3 premiers mois et les traitements de longue durée sont plus exposés). Il n'y a pas de relation entre le risque et le type de molécule ou l'indication pour laquelle les AVK sont prescrites. Les facteurs liés au patient (âge avancé et polymorphismes génétiques affectant le métabolisme de la vitamine K et des AVK) sont plus controversés.
Hémorragies spontanées ou traumas amènent le patient aux urgences et dans les deux cas, la gravité de l'hémorragie et l'urgence de la situation doivent être rapidement évaluées. La conduite à tenir dépend de la nature, de la localisation et du retentissement de l'hémorragie. Les modalités de l'antagonisation du traitement AVK par les différents moyens médicamenteux dépendent de l'anticoagulation effective (niveau de l'INR).
Le groupe de travail des RPC de la HAS a défini une hémorragie grave, ou potentiellement grave, par la présence d'au moins un des critères suivants :
• hémorragie extériorisée non contrôlable par les moyens usuels ;
• instabilité hémodynamique : pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg ou diminution de 40 mmHg par rapport à la valeur habituelle, ou pression artérielle moyenne inférieure à 65 mmHg, ou tout signe de choc ;
• nécessité d'un geste hémostatique urgent : chirurgie, radiologie interventionnelle, endoscopie ;
• nécessité de transfusion sanguine ;
- localisation menaçant le pronostic vital ou fonctionnel, par exemple :
- hémorragie intracrânienne et intraspinale ;
- hémorragie intra-oculaire et rétro-orbitaire ;
- hémothorax, hémo- et rétropéritoine, hémopéricarde ;
- hématome musculaire profond et/ou syndrome de loge... ;
- hémorragie digestive aiguë ;
S'il n'existe aucun de ces critères, l'hémorragie est qualifiée de « non grave » et le patient doit être pris en charge par son médecin traitant. En cas d'échec de cette prise en charge, ou en présence de facteurs aggravants (contexte social ou environnement médical défavorables, pathologies associées), le patient sera adressé aux urgences.
Cette dichotomie de prise en charge (ville/urgences) explique l'hétérogénéité des critères retenus qui concernent le patient arrivant aux urgences. Si la gravité de certaines des situations est évidente, d'autres items font référence à une gravité seulement potentielle, telles l'hémorragie extériorisée non contrôlable par les moyens usuels, ou la nécessité d'un geste technique, qui exclue une prise en charge en cabinet de ville mais peuvent être traitées en ambulatoire par les moyens adaptés, sans nécessiter une antagonisation si le patient n'est pas en surdosage.
1. S'il existe la notion d'un traitement par les AVK, connu ou seulement soupçonné, l'INR doit être mesuré en urgence. Si les délais d'obtention des résultats du laboratoire central ne sont pas optimaux, il est recommandé d'utiliser un système de mesure sur sang capillaire au lit du patient, sous réserve du respect des procédures relatives à la biologie délocalisée (formation des personnels, entretien de l'équipement et contrôle de qualité). Un bilan plus complet (hémogramme incluant la numération plaquettaire, tests d'hémostase) sera demandé en parallèle.
2. L'indication du traitement par les AVK sera relevée, car le risque thrombotique d'une interruption du traitement doit être confronté à celui de l'hémorragie en cours et conditionnera les modalités de reprise du traitement.
3. Le retentissement hémodynamique éventuel de l'hémorragie sera évalué et pris en charge par les moyens usuels de réanimation. Ces moyens comprennent la transfusion de Produits Sanguins Labiles, incluant le plasma. Toutefois, le plasma est ici indiqué au titre d'apport liquidien ou pour compenser un déficit complexe de la coagulation si le patient a beaucoup saigné et est dilué par les substituts du plasma. Le plasma est peu efficace pour corriger l'hypocoagulabilité des AVK [3].
4. L'étiologie du saignement sera recherchée, spécialement si le patient n'est pas en surdosage.
5. La nécessité d'un geste hémostatique chirurgical, endoscopique ou endovasculaire sera rapidement discutée avec les chirurgiens et les radiologues. L'existence de procédures organisationnelles pluridisciplinaires améliore la rapidité et la qualité de prise en charge. La formalisation de telles procédures est recommandée.
Deux types de médicaments sont disponibles : la vitamine K et les concentrés de complexes prothrombiniques (CCP, aussi appelés PPSB).
La vitamine K médicament est la vitamine K1 (phytoménadione, Roche). La vitamine K absorbée arrive au niveau hépatique sous forme de quinone : elle doit être réduite pour être active. La principale voie de réduction est celle de la vitamine K époxyde réductase, cible des AVK, mais une voie alternative de réduction par des déshydrogénases hépatiques, non inhibées par les AVK, permet la réversion de l'effet anticoagulant des AVK. Toutefois, la restauration d'un taux normal des facteurs de coagulation exige plusieurs heures en fonction de leur taux de synthèse respectif. L'administration de la vitamine K associée à l'arrêt des AVK permet, en cas de surdosage, de rétablir l'INR en zone thérapeutique en 24 h. Ce délai est évidemment trop long en cas d'hémorragie active grave.
Les voies orale et intraveineuse sont équivalentes en terme de correction, la voie sous-cutanée est moins efficace [4]. La voie intraveineuse expose à des réactions anaphylactiques, ce qui conduit à préférer la voie orale si celle-ci peut être utilisée.
Il existe seulement deux présentations en ampoules buvables et injectables : 10 mg pour l'adulte et 2 mg pour l'enfant. La dose optimale n'est pas établie, ni la nécessité d'adapter la dose à l'INR. Il ne semble pas utile de dépasser 5-10 mg (1/2 à 1 ampoule adulte) en cas d'hémorragie grave. En cas d'hémorragie non grave ou de surdosage asymptomatique, l'objectif étant de revenir rapidement dans la zone thérapeutique, ces doses sont excessives car elles peuvent rendre difficile la reprise du traitement AVK et une posologie de 0.5-1 mg (1/2 à 1 ampoule enfant) est préférable.
Les concentrés de complexes prothrombiniques (CCP) sont des médicaments dérivés du sang, soumis à l'exigence de traçabilité. Ils contiennent en proportion variable les facteurs vitamine-K dépendant déprimés par les AVK (facteurs II, VII, IX, X, protéines C et S). Il existe à ce jour deux CPP commercialisés en France : Kaskadil® (LFB) et Octaplex® (Octapharma). Bien que la composition de ces deux CCP soit différente, du fait de leur mode de préparation lui-même différent, il n'y a pas d'étude comparative indiquant une différence entre les deux produits en termes clinique d'efficacité ou de tolérance. Les doses de CCP sont exprimées en unités d'activité sur la base de leur contenu en facteur IX. Il s'agit d'une habitude historique qui remonte à l'utilisation des CCP pour le traitement de l'hémophilie B (déficit constitutionnel en facteur IX), pratique abandonnée depuis la mise sur le marché de concentrés de facteur IX il y a plus de 20 ans. L'expression en unité de facteur IX est inadaptée à la situation des déficits en vitamine K, puisqu'il s'agit d'un déficit multiple. Le choix du facteur IX est spécialement malheureux puisqu'il est celui qui est le moins diminué chez le patient stabilisé en zone thérapeutique sous AVK, les facteurs VII et X étant plus diminués [5]. Dans l'attente d'une évolution de la pharmacopée, les prescriptions restent libellées en unités de facteur IX. Les notices des deux CCP disponibles en France indiquent des posologies différentes, à nouveau pour des raisons historiques. L'une a été approuvée antérieurement à la publication d'une notice-type pour tous les CCP enregistrés en Europe, l'autre postérieurement. Les différences de posologies indiquées reposent donc plus sur des raisons réglementaires que sur le résultat d'études soigneuses de recherche de dose en phase II, suivies de validation en phase III.
La durée de l'effet des CCP est fonction de la demi-vie plasmatique des facteurs qu'ils contiennent, de l'ordre de 6 h pour la plus courte (facteur VII). Cet effet s'épuise donc en quelques heures, ce qui impose l'association à la vitamine K pour permettre un relais par synthèse hépatique endogène des mêmes facteurs de coagulation.
La tolérance des CCP est bonne ainsi que leur sécurisation biologique. Il n'a pas été reporté d'accident thrombotique imputable aux CCP depuis que ceux-ci ne sont plus utilisés pour le traitement substitutif de l'hémophilie B. En revanche, il convient de prendre en compte le risque thrombotique lié à l'arrêt du traitement par les AVK, fonction de leur indication.
Les CCP contiennent une faible quantité d'héparine. Ils peuvent donc être contre-indiqués chez les patients présentant une thrombopénie immunoallergique. Si celle-ci est récente et documentée, une alternative, hors AMM, peut être l'utilisation de facteur VIIa recombinant (rFVIIa, NovoSeven®, Novo Nordisk). Des données préliminaires indiquent que le rFVIIa est efficace dans la réduction de l'INR chez les patients sous warfarine [6], mais ni l'intensité de cette correction, ni sa durée, ni la dose optimale de rFVIIa ne sont connues. Une dose substitutive de 20 µg.kg-1, utilisée pour traiter les déficits constitutionnels en facteur VII, semble logique.
En cas d'hémorragie grave, la restauration d'une hémostase normale (objectif d'un INR au moins inférieur à 1,5 et proche de 1 en cas d'hémorragie intracrânienne) doit être réalisée dans un délai le plus bref possible, idéalement en quelques minutes.
Outre l'arrêt des AVK, les deux mesures thérapeutiques à mettre en œuvre en urgence sont l'administration de CCP et de vitamine K. La mise en route du traitement ne doit pas attendre le résultat de l'INR, s'il ne peut pas être obtenu rapidement. De même, l'obtention et l'administration immédiates du CCP doivent être garanties. En l'absence d'un circuit d'approvisionnement rapide, il est recommandé qu'il existe, en accord avec la pharmacie et dans le respect de la tracabilité, une réserve de quelques flacons de CCP dans les services concernés (urgence, réanimation, certains blocs opératoires...).
En ce qui concerne l'administration du CCP, l'inadaptation du mode d'expression de la posologie en unités de facteur IX, l'incertitude sur la posologie optimale, la variabilité importante de l'INR lorsque celui-ci s'eléve au-delà de la zone thérapeutique (la sensibilité du réactif de laboratoire utilisé n'est standardisée que dans une zone étroite entre 2 et 5), enfin la difficulté pratique à obtenir un INR dans des délais très courts, conduisent à recommander une attitude pragmatique.
• Si l'INR contemporain de l'hémorragie est disponible, la dose sera celle indiquée sur la notice du médicament utilisé. Si l'INR n'est pas disponible, on administrera une dose de 25 UI.kg-1 d'équivalent facteur IX, soit 1 mL.kg-1 dans le cas de CCP dosés à 25 U.mL-1 de facteur IX (préparations disponibles en France). La vitesse d'injection intraveineuse préconisée par les fabricants est de 4 mL.min-1, ce qui peut representer un délai important (20 min pour un sujet de 80 kg) dans certaines situations très urgentes (hémorragie digestive ou intracrânienne). Des données préliminaires indiquent qu'une administration en 3 minutes est possible dans ces situations [7].
• L'administration simultanée de 5-10 mg de vitamine K, soit 1/2 à 1 ampoule adulte par voie orale ou intraveineuse lente est indispensable. La restauration de l'hémostase après la suspension simple du traitement varie de 2-3 jours pour l'acenocoumarol (Sintrom®, demi-vie : 8 h), 3-4 jours pour la fluindione (Previscan®, demi-vie : 31 h), à 4 jours pour la warfarine. (Coumadine®, demi-vie 35-45 h). Elle est d'autant plus lente que le sujet est âgé, la fonction hépatique altérée et l'INR de départ élevé [8]. L'administration de vitamine K permet d'accelerer cette restauration, qui vient en relais de la substitution par le CCP, dont elle permet d'éviter de renouveller l'administration.
• Une mesure de l'INR sera effectuée dans les 30 minutes suivant l'administration du CCP. En cas d'INR persistant supérieur à 1,5, une dose complémentaire de CCP, adaptée à la valeur de l'INR suivant la notice du médicament utilisé, sera administrée. Le contrôle de l'INR sera éffectué 6 à 8 heures plus tard, puis quotidiennement pendant la période critique.
La première mesure consiste à vérifier le bien-fondé de l'indication d'une anticoagulation au longs cours. Dans l'étude épidémiologique réalisée par l'Afssaps en 2000 [9], seulement 60 % des patients étaient traitées pour une indication validée.
Par ailleurs, la survenue d'une hémorragie grave spontanée ou traumatique (ex : chute chez une personne âgée) est de nature à faire réévaluer le rapport bénéfice/risque de la reprise du traitement versus l'abstention ou une alternative moins dangereuse si elle existe. Ainsi, l'arrêt du traitement anticoagulant et son remplacement par l'aspirine peuvent être envisagés en cas d'hémorragie intracrânienne à localisation hémisphérique, chez un patient porteur d'arythmie complète par fibrillation auriculaire non valvulaire [10] [11].
Un bilan lésionnel sera réalisé, ainsi que la recherche d'une cause au surdosage si celui-ci est à l'origine du saignement.
Si l'indication des AVK est maintenue, et lorsque le saignement est contrôlé, un relais par une héparine (non fractionnée ou de bas poids moléculaire) à dose curative est recommandé. Une fenêtre de normocoagulation de 48 à 72 h, à moduler en fonction du risque thromboembolique, est généralement proposée après une hémorragie grave. La reprise de l'anticoagulation sera d'autant plus précoce qu'un geste hémostatique (chirurgical, endoscopique ou endoluminal) a été réalisé et garantit une faible probabilité de récidive. La reprise du traitement AVK se déroulera en milieu hospitalier sous surveillance clinique et biologique.
Certaines localisations hémorragiques imposent une fenêtre de normocoagulation plus longue. Il en est ainsi des hémorragies intracrâniennes. Cette fenêtre s'accompagne d'un risque thrombotique important, notamment chez les porteurs de prothèses valvulaires cardiaques [12] et les patients ayant présenté un accident thromboembolique veineux récent (moins d'un mois). Les recommandations des différentes sociétés savantes ne s'accordent pas sur la durée optimale de la fenêtre. Ces situations difficiles doivent être discutées au cas par cas.
La prise en charge d'un trauma chez un patient sous AVK ne diffère pas fondamentalement de celle d'un saignement spontané. Un INR sera réalisé en urgence. Le surdosage est plus rare dans ces circonstances. Suivant la nature du traumatisme et son risque hémorragique potentiel, l'objectif sera de maintenir le patient dans la zone basse thérapeutique ou d'obtenir un INR de sécurité (< 1,5, voire proche de 1 en cas d'hémorragie intracrânienne).
Le trauma crânien, même en apparence minime, impose des précautions particulières : hospitalisation systématique pour surveillance pendant au moins 24 h et réalisation d'une imagerie cérébrale, immédiatement s'il existe des signes neurologiques, ou dans un délai de 4 à 6 heures après le trauma si le patient est asymptomatique [13].
1 Pouyanne P, Haramburu F, Imbs JL, Bégaud B. Admissions to hospital caused by adverse drug reactions: cross sectional incidence study. French Pharmacovigilance Centres. BMJ 2000 ; 320 : 1036
2 http : //agmed.sante.gouv.fr/htm/10/avk/etude1.htm
3 Lee, SB, Manno EM, Layton KF, et al. Progression of warfarine-associated intracerebral hemorrhage after INR normalization with FFP. Neurology 2006 ; 67 : 1272-4
4 Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, et al. Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarine-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2002 ; 137 : 251-4.
5 Kumar S, Haigh JR, Tate G, et al. Effect of warfarine on plasma concentrations of vitamin K dependent coagulation factors in patients with stable control and monitored compliance. Br J Haematol 1990 ; 74, 82-85.
6 Dager WE, King JH, Regalia RC, et al. Reversal of elevated international normalized ratios and bleeding with low-dose recombinant activated factor VII in patients receiving warfarin. Pharmacotherapy 2006 ; 26 : 1091-8
7 Vigué B, Ract C, Tremey B, et al. Ultra-rapid management of oral anticoagulant therapy-related surgical intracranial hemorrhage. Intensive Care Med 2007 ; 33 : 721-5.
8 Ickx BE, Steib A. Perioperative management of patients receiving vitamin K antagonists. Can J Anaesth 2006 ; 53 : S113-22
9 http : //agmed.sante.gouv.fr/htm/10/avk/etude3.htm
10 Eckman MH, Rosand J, Knudsen KA, et al. Can patients be anticoagulated after intracerebral hemorrhage? A decision analysis. Stroke 2003 ; 34 : 1710-6.
11 Steiner T, Kaste M, Forsting M, et al. Recommendations for the management of intracranial haemorrhage - part I: spontaneous intracerebral haemorrhage. The European Stroke Initiative Writing Committee and the Writing Committee for the EUSI Executive Committee. Cerebrovasc Dis 2006 ; 22 : 294-316.
12 Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, et al. Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007 ; 28 : 230-68.
13 Cohen DB, Rinker C, Wilberger JE. Traumatic brain injury in anticoagulated patients. J Trauma 2006 ; 60 : 553-7.