et C. L'action antalgique des AINS peut être schématisée de la manière suivante [12] :Congrès national d'anesthésie et de réanimation 2007. Les Essentiels, p. 341-354.
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1 Centre d'évaluation et de traitement de la douleur, Pôle anesthésie-réanimation-douleur-urgences, groupe hospitalo-universitaire Caremeau, 30029 Nîmes cedex 9, France ; 2 service urgences-Samu 34, hôpital Lapeyronie, centre hospitalier universitaire, Faculté de Médecine de Montpellier-Nîmes, 34295 Montpellier cedex 5, France
* e-mail : eric.viel@chu-nimes.fr
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont parmi les médicaments les plus fréquemment prescrits dans le monde (4,5 % de la consommation médicamenteuse des pays industrialisés) [1] [2], prescriptions auxquelles vient s'ajouter une consommation importante sous forme d'automédication. Leur utilisation s'étend bien au-delà des seules maladies inflammatoires ou à composante inflammatoire, puisqu'ils viennent au premier rang de la consommation médicamenteuse à visée analgésique, sur prescription ou en automédication. Au cours des quinze dernières années, ils ont vu leur utilisation s'accroître de manière très significative dans le domaine de l'analgésie périopératoire. Les AINS génèrent un certain nombre d'effets adverses, découlant de leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, et dont résultent un certain nombre de contre-indications d'emploi et de complications potentielles. La commercialisation d'AINS plus sélectifs, dont l'action s'exerce préférentiellement, mais non exclusivement, par inhibition de la cyclooxygénase (COX) inductible (de type 2), a relancé le débat sur leur utilisation et sur la perspective d'indications élargies [3]. La survenue d'effets vasculaires graves, liée à l'utilisation des coxibs, dans le contexte d'essais cliniques, ainsi qu'une polémique sur les processus d'autorisation de mise sur le marché de médicaments par l'autorité nord-américaine de contrôle (FDA, Food and Drug Administration) [4], a conduit à revoir les indications de cette catégorie d'AINS. Toutefois, ces complications n'ont pas été décrites dans le contexte d'une utilisation périopératoire de courte durée, mais dans le cadre soit d'essais cliniques soit de prises prolongées de coxibs. L'importance de la polémique justifie toutefois que l'on s'interroge sur la place de ces agents dans le cadre de la pratique de l'anesthésie et de l'analgésie périopératoire. On notera avec intérêt qu'en dehors de tout contexte postopératoire, l'utilisation prolongée des AINS non sélectifs (diclofénac, ibuprofène...) génère une incidence identique de complications vasculaires et thrombotiques par comparaison aux coxibs. Ceci suggère une prédominance des effets anti-COX2 lors d'utilisations chroniques [5].
Schématiquement, les AINS ont une efficacité analgésique démontrée dans tous les types de chirurgie et notamment après les chirurgies à forte composante inflammatoire et dans la prise en charge thérapeutique des douleurs dynamiques, notamment en chirurgie orthopédique (mobilisations articulaires...). Cette efficacité s'accompagne d'un effet d'épargne morphinique significatif, variant entre 20 et 50 % selon les études et la méthodologie utilisée [6] [7] [8]. Toutefois, l'existence d'effets adverses liés à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines rend compte d'un certain nombre de contre-indications et d'accidents ou incidents (hémorragies digestives, ulcérations du haut et/ou du bas tube digestif, insuffisance rénale, saignements...). Ce risque est majoré par l'âge [6].
La dénomination AINS correspond à un vaste groupe de molécules qui possèdent des propriétés complexes, associant à la fois des effets anti-inflammatoires, antipyrétiques et analgésiques. Plusieurs classifications sont proposées, fondées soit sur la structure des AINS, soit sur leur puissance, soit encore sur leurs modalités d'action et/ou sur leur sélectivité anti-COX. Les classifications basées sur la structure n'ont qu'un intérêt relatif pour la pratique et quatre grands groupes sont décrits : les oxicams (tenoxicam, piroxicam), les pyrazolés, les dérivés de l'acide carboxylique qui comprennent les salicylés (aspirine, diflunisal...), les propioniques (ibuprofène, kétoprofène, naproxène, flurbiprofène...), les anthraniliques (acide niflumique...) et les dérivés de l'acide acétique qui regroupent les pyrrolacétiques (kétorolac...), les indolacétiques (indométhacine) et les phénylacétiques (diclofénac...). Compte tenu des autorisations actuelles de mise sur le marché (AMM), seul le kétoprofène est utilisable par voie intraveineuse en France dans l'indication « analgésie postopératoire », tandis que quelques autres sont utilisés dans cette indication par voie entérale (naproxène, acide niflumique, diclofénac, diflunisal). Plus récemment, une autorisation restrictive d'utilisation a été délivrée pour un agent plus sélectif, le parécoxib, prodrogue du valdécoxib, dans certaines indications périopératoires. Tous les autres AINS relèvent, en France, du traitement des pathologies douloureuses chroniques et/ou des pathologies inflammatoires.
La classification fondée sur la sélectivité anti-COX [9] paraît plus adaptée à rendre compte de la réalité des effets escomptés [10]. En effet, les différences de structure ne permettent pas de comprendre les différences pharmacodynamiques entre les inhibiteurs COX 2 et les anti-COX 1. Le tableau I montre les ratios d'activité anti-COX 2/anti-COX 1 des principaux AINS. Le tableau II propose une classification schématique des AINS basée sur leur activité anti-COX 2.
Les AINS agissent à la fois au niveau central et au niveau périphérique. L'action analgésique repose essentiellement, mais non exclusivement, sur l'inhibition des COX. Expérimentalement, les AINS n'élèvent pas tous les seuils de nociception [11] et ont une action plus importante lorsque la zone stimulée est siège d'une réaction inflammatoire. L'action essentielle des AINS est de s'opposer à l'hyperalgésie provoquée par une réaction inflammatoire [12], contrastant avec les anti-inflammatoires stéroïdiens (corticoïdes) qui agissent indirectement et moins rapidement en diminuant l'œdème inflammatoire local.
Les destructions tissulaires liées à l'acte chirurgical ou traumatique sont à l'origine de la libération d'une véritable « soupe inflammatoire » qui comprend notamment des prostaglandines (PG), dont le rôle est de sensibiliser récepteurs périphériques et terminaisons libres à diverses substances algogènes. Les PG ont un rôle d'amplification du signal nociceptif généré par les lésions cellulaires, en diminuant le seuil de stimulation des fibres A et C. L'action antalgique des AINS peut être schématisée de la manière suivante [12] :
- réduction (et non disparition) de l'hyperalgésie consécutive aux processus nociceptifs ;
- action sur divers modèles nociceptifs : viscéral, vasculaire et surtout inflammatoire;
- pas d'action spécifique sur des récepteurs mais par l'intermédiaire de processus enzymatiques.
L'effet analgésique ne doit toutefois pas être réduit au seul effet anti-inflammatoire et il est probable que d'autres mécanismes d'action interviennent, indépendants des COX, aux niveaux spinal et supraspinal [13] [14] [15]. Une action analgésique propre est probable, impliquant le NO ainsi que les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) et les récepteurs à la substance P [2] [9] [16]. Les AINS agissent donc également de manière indirecte en modulant la libération de certains neurotransmetteurs et/ou l'expression génique de ces neurotransmetteurs [9].
Les AINS agissent en inhibant les COX, enzymes qui catalysent le déroulement de la cascade métabolique qui conduit de l'acide arachidonique (lui-même formé à partir des phospholipides membranaires) aux PG, aux prostacyclines et aux thromboxanes. Les AINS exercent cette action au niveau périphérique ainsi qu'au niveau central [17] [18], à la corne postérieure de la moelle, à l'instar du paracétamol [19].
Les COX sont présentes dans l'organisme comme deux (voire 3) isoformes [10] [20] [21] appelés COX-1, ou cyclooxygénase constitutive, et COX-2 ou cyclooxygénase inductible, cette dernière étant synthétisée en réponse à une agression tissulaire. COX 1 et 2, de poids moléculaire identique, sont encodées par des gènes différents, situés respectivement sur les chromosomes 1 et 9, et leurs séquences d'acides aminés ne possèdent que 60 % d'homologie [9]. Le gène de la COX-2 est inductible et possède des sites de fixation pour des régulateurs transcriptionnels. L'expression de COX-2 est de fait régulée par plusieurs facteurs impliqués dans les phénomènes inflammatoires comme les interleukines 1
, 4, 13 et 10 et le TNF (tumor necrosis factor) [22]. L'existence d'une COX 3, troisième isoforme de l'enzyme, est démontrée, mais son rôle physiologique reste encore mal connu.
Leurs sites récepteurs pour les AINS et l'acide arachidonique fonctionnent de manière identique, mais le site COX 2 est plus large en raison de l'existence d'une poche latérale (« side pocket ») et accepte un plus grand nombre de molécules [23] [24]. Cette notion de conformation spatiale est d'importance clé puisque les molécules anti-COX 2, obtenues par addition de divers radicaux, sont elles-mêmes plus volumineuses et ne se fixent que difficilement sur les sites COX 1 [25]. Une seule différence dans la séquence des acides aminés (en position 523, isoleucine pour COX-1 et valine pour COX-2) permet d'expliquer, du fait du moindre encombrement de la valine, qu'un ligand potentiel puisse avoir l'accès, dans COX-2, à la poche latérale qui est le lieu de fixation réversible des anti-COX-2 [22]. Les anti-COX-2 sont des molécules plus volumineuses que les AINS « traditionnels », ce qui permet d'exploiter ces différences structurelles COX-1/COX-2.
Les COX-1 sont produites dans de nombreux organes et sont impliquées dans la synthèse des PG au niveau du rein, des prostacyclines au niveau de la muqueuse gastrique et des cellules endothéliales et du thromboxane A2 (TxA2) au niveau plaquettaire. L'activité COX-1, nécessaire à l'homéostasie, prédomine dans les conditions physiologiques. À l'inverse, les COX-2 n'ont qu'une activité faible (mais réelle) à l'état de base [9] [26] et sont responsables de la synthèse de la plupart des PG produites au décours d'un processus inflammatoire [27]. Les COX-2 n'apparaissent qu'au niveau de certains organes, tels que poumon, cerveau, cortex rénal et appareil génital féminin ainsi que dans les cellules endothéliales, les macrophages et les synoviocytes [10] [26] [27]. Cette production est induite par les médiateurs de l'inflammation, notamment par les lipopolysaccharides, par les cytokines et par le TNF ainsi que par l'hypoxie et/ou par l'ischémie localisées [28]. De surcroît, cette activité est parfois induite au niveau du rein et du tractus digestif [10]. Le gène inductible qui encode la COX-2 appartient à une famille qui comprend également le gène inductible de la NO-synthase (iNOS), dont l'activité est également accrue lors des processus inflammatoires (la production accrue d'oxyde nitrique ou NO rendant compte de la vasodilatation) [9]. À côté des AINS, d'autres agents sont susceptibles d'inhiber les COX-2, notamment les corticoïdes [22].
Enfin, il faut se garder de concevoir de manière par trop manichéenne les deux isoformes de cette enzyme, car (dans une mesure certes moindre) la COX-1 est également inductible lors de processus inflammatoires [22]. COX-2 possède inversement des fonctions en conditions physiologiques et les effets d'un traitement prolongé par un inhibiteur préférentiel ou sélectif restent pour l'heure mal connus [29]. Ainsi, la COX-2 est une enzyme constitutive au niveau de la corne postérieure de la moelle et peut être « surexprimée » au niveau métamérique lors d'une lésion tissulaire [20]. En résumé, la COX-1 doit être très schématiquement considérée comme une enzyme de régulation homéostatique, tandis que la COX-2 apparaît comme une enzyme d'adaptation de l'organisme. Dans ces conditions, on comprend aisément que l'action différentielle d'un AINS donné sur l'un des deux isoformes de la COX soit d'un intérêt primordial. De manière schématique, l'inhibition de l'activité COX-1 est à l'origine d'une inhibition du rôle physiologique des PG et donc d'un certain nombre d'effets adverses, notamment rénaux, digestifs et hémostatiques. Elle n'est de ce fait pas recherchée, à l'inverse de l'effet anti-COX-2 qui est privilégié dans la recherche des effets antalgiques [9] [26] [30].
L'effet anti-COX1 fait encore périodiquement l'objet d'un certain nombre d'études cliniques. Un travail récemment publié [31] montre ainsi que l'administration préopératoire unique de flurbiprofène (1 mg/kg par voie intraveineuse) permet de réduire la consommation analgésique des quatre premières heures postopératoires. Dans cette étude portant sur 32 patients après arthroplastie ou ligamentoplastie de genou, les auteurs montraient que la production locale de PGE2 n'était pas augmentée contrairement à ce que l'on observait dans le groupe placebo. L'administration de flurbiprofène avant gonflage du garrot pneumatique réduit ou retarde l'apparition des signes inflammatoires périphériques et de l'hyperalgésie postopératoire [31].
La sélectivité est définie par des tests in vitro qui permettent de mesurer l'activité inhibitrice COX-1 (production de thromboxane par les plaquettes lors de l'agrégation plaquettaire) et COX-2 (production de PGE2 par les monocytes stimulés par des polysaccharides). Ceci permet de définir des rapports de concentration inhibitrice (IC) de type IC50-COX1/IC50-COX2 : plus ce rapport est haut, plus la sélectivité anti-COX-2 est élevée (tableau II). Ce rapport est de 7,6, 30, 35 et 106 pour, respectivement, le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib et l'étoricoxib [32].
La toxicité gastro-duodénale des AINS est liée à l'inhibition de la synthèse des PG dont les conséquences histochimiques locales sont une moindre production de mucus et d'ion [HCO3-], une diminution du flux sanguin sous-muqueux, une diminution du turn-over des cellules épithéliales et une réduction de l'immunité cellulaire des muqueuses gastrique et duodénale [33]. La sélectivité anti-COX-2 diminue de manière très significative la toxicité gastro-intestinale des AINS, la ramenant au niveau de celle d'un placebo lors d'administrations aiguës [34] [35] [36] [37] [38] et lors d'administrations chroniques [39] [40] [41] d'une durée de 6 à 12 mois. Laine et al. [42] rapportent les résultats d'une étude menée chez 742 patients ostéo-arthritiques ayant tous eu un contrôle endoscopique à 12 et 24 semaines de traitement par les anti-COX-2. Les auteurs montrent une diminution significative de l'incidence des ulcérations peptiques sous rofécoxib par comparaison à l'ibuprofène. Néanmoins, ces effets sont probablement dépendants de la dose et, en pratique, les anti-COX-2 préférentiels ont souvent une tolérance gastro-intestinale moindre qu'escomptée [43]. Un cas clinique fait état d'une perforation digestive après administration de célécoxib [44]. Ceci pose le problème de l'utilisation des anti-COX-2 chez les patients porteurs d'une lésion ulcéreuse évolutive. En effet, l'induction de COX-2 serait augmentée en cas de lésion de la muqueuse avec un effet stimulant de la cicatrisation [32]. L'inhibition pourrait donc avoir un effet d'aggravation de lésions préexistantes [45]. L'Afssaps a d'ailleurs rappelé la nécessité de contre-indiquer les AINS, y compris anti-COX-2, lors de lésions ulcéreuses évolutives. Les effets chez les patients aux antécédents d'ulcères gastro-duodénaux n'ont pas fait l'objet d'études contrôlées.
Les effets rénaux semblent minorés, mais des données contradictoires alimentent une controverse non résolue. Les prostaglandines jouent en effet un rôle-clé dans la régulation de la filtration glomérulaire et il existe des interactions entre les différents systèmes régulateurs [46] [47]. L'optimisme est toutefois tempéré par le travail de Leone et al. [48], qui rapportent un certain nombre d'insuffisances rénales lors de traitements au long cours par le nimésulide, et par l'étude de Swan et al. [49] qui montrent une réduction comparable de la filtration glomérulaire sous indométhacine et sous rofécoxib. Au total, les anti-COX-2 ne semblent pas épargner la fonction rénale. Les précautions restent donc identiques à celles en vigueur pour les AINS non-sélectifs en période postopératoire chez le malade hypovolémique et/ou aux fonctions rénales compromises.
Les effets sur la fonction plaquettaire sont d'évaluation malaisée dans la mesure où la constatation d'effets cliniques significatifs est rare. Le tonus vasculaire et l'agrégation plaquettaire dépendent d'un équilibre entre la PGE2 (prostacycline) produit par les cellules endothéliales sous l'effet de la COX-2, et le thromboxane (Tx) A2 libéré par les plaquettes lors de l'agrégation. La PGE2 est vasodilatatrice et antiagrégante tandis que le TxA2 est proagrégant. L'aspirine inhibe préférentiellement le TxA2. Les AINS classiques inhibent PGE2 et TxA2. Les anti-COX-2 inhibent préférentiellement la PGE2. L'étude VIGOR [40], qui comparait rofécoxib et naproxène sur une durée de 12 mois, montrait une incidence accrue d'infarctus du myocarde dans le groupe rofécoxib (0,4 % vs 0,1 %). Dans l'étude CLASS, qui comparait célécoxib et l'ibuprofène sur une durée d'administration de six à neuf mois chez des patients porteurs d'une arthrose ou d'une polyarthrite rhumatoïde, l'incidence des accidents vasculaires était identique [41]. Quatre cas de thromboses ont été rapportés sous anti-COX-2 chez des patients souffrant de connectivites [50]. Au total, il s'agit au minimum d'un défaut de protection par comparaison aux AINS classiques mais, dans l'état actuel des connaissances, un effet prothrombotique ne peut être écarté [51] [52].
Le risque de saignement est un autre aspect intéressant en période péri-opératoire [53] : des doses de célécoxib supérieures de 50 % à la dose thérapeutique n'ont aucun effet sur l'agrégabilité plaquettaire et les thromboxanes. Dans l'étude de Lee et al. [37], l'administration de doses de rofécoxib 10 à 20 fois supérieures aux doses thérapeutiques ne modifiait pas le temps de saignement. Après chirurgie du genou [54], le saignement n'est pas majoré par les administrations itératives de rofécoxib.
On soulignera néanmoins le fait que les accidents hémorragiques restent rares lors de l'utilisation des AINS de manière limitée à la période postopératoire immédiate [55]. Un travail récent montre ainsi, chez 44 patients, l'absence de complication hémorragique après microdiscectomie lombaire et analgésie postopératoire par kétorolac.
· Les PG participent à la régulation du tonus bronchique. Les AINS conventionnels modifient le tonus et des accidents ont été décrits, à type de bronchospasme.
· Les COX-2 paraissent avoir un rôle dans la fermeture du canal artériel. Les anti-COX-2 sont donc par principe contre-indiqués lors de la grossesse.
· Les effets sur le métabolisme osseux ne sont pas connus. Avec les AINS classiques, il peut exister une limitation de la production osseuse postopératoire et certains travaux tendraient ainsi à montrer une limitation de la fusion osseuse après arthrodèse rachidienne [56].
La sélectivité ne paraît pas affecter l'efficacité analgésique. L'efficacité analgésique du célécoxib est identique à celle des autres AINS lors de douleurs chroniques [42] et lors de douleurs dentaires aiguës [49] [53]. L'efficacité au long cours est comparable à celle des AINS traditionnels [57].
Plusieurs étapes ont alimenté la polémique sur l'utilisation des coxibs et les conditions de mise sur le marché aux États-Unis d'Amérique par la FDA. Le 21 décembre 2004, une étude portant sur l'emploi des coxibs en prévention de la maladie d'Alzheimer est interrompue en raison d'une augmentation imprévue de l'incidence d'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires cérébraux. Quasi simultanément, une suspicion identique pèse sur le célécoxib dans le cadre d'essais thérapeutiques portant sur la prévention de la transformation cancéreuse des polypes colorectaux [52] [58]. Une polémique naît alors outre-Atlantique sur le fait que des données connues n'auraient pas été publiées et, plus étonnant, auraient été occultées lors de la mise sur le marché de certains agents... La FDA émet alors une recommandation visant à utiliser les plus faibles doses possibles de cet agent, lorsque son emploi est indispensable. Le valdécoxib n'échappe pas à la polémique et son utilisation est proscrite à la même époque pour l'analgésie postopératoire après pontage coronarien [59] [60]. Les recommandations et suspensions se succèdent, aboutissant au retrait du rofécoxib du marché mondial [61] [62] et à la décision de ne pas commercialiser le valdécoxib. En avril 2005, la FDA émet un avis de pharmacovigilance (« black box ») sur les coxibs et préconise une attention particulière sur l'emploi et les effets secondaires générés par l'ensemble de la classe AINS [63]. Aucune conclusion toutefois n'est possible, faute de données, sur l'utilisation périopératoire du célécoxib et du parécoxib. Pour l'heure, le célécoxib (voie orale) et le parécoxib (voie intraveineuse) restent les seuls coxibs commercialisés en France.
Comment concilier, pour une meilleure compréhension du problème, ces données alarmantes et le maintien, par les autorités de régulation, des agents incriminés sur le marché ? Les données restent contradictoires faute d'études ciblant spécifiquement des patients à risque élevé d'événements cardiovasculaires graves. Les données semblent relativement claires pour le rofécoxib qui pourtant, dès sa commercialisation, avait fait l'objet d'un énorme volume de prescription à travers le monde. Dans le travail de Graham et al. [64], 8 143 accidents coronariens (sur un collectif de 2 302 029 patients-années), dont 2 210 décès, avaient été répertoriés et un risque majoré par le rofécoxib démontré par comparaison au célécoxib. Des conclusions identiques sont apportées par un autre travail portant sur 113 927 patients, non coronariens et traités par divers AINS, traditionnels ou de type coxib [65]. Ceci doit être mis en balance avec des travaux expérimentaux, comme celui de LaPointe et al. [66], qui montrent que l'administration d'un coxib au stade précoce d'une nécrose myocardique réduit la traille de la nécrose et le risque de défaillance myocardique. Parallèlement, d'autres travaux font intervenir la pharmacogénomique et le polymorphisme du gène COX-2, certains phénotypes étant associés avec un risque plus faible de nécrose myocardique et d'accident vasculaire cérébral [67].
Dans l'état actuel des connaissances, le célécoxib paraît une alternative sûre. Une revue systématique récente montre en effet que la prise de célécoxib n'augmente pas le risque cardiovasculaire et qu'il n'y a pas d'effet protecteur du naproxène, contrairement à une hypothèse un temps développée [68]. La même étude remet en question la sécurité d'emploi du diclofénac, AINS non sélectif très anciennement utilisé, en termes d'effets cardiovasculaires.
Des dizaines d'études ont été publiées concernant l'utilisation périopératoire des coxibs [69] [70] [71] [72] [73]. Le célécoxib et le parécoxib, prodrogue du valdécoxib, ont fait l'objet de nombreux travaux prospectifs dans plusieurs types de chirurgies. Plus de 2 000 patients ont été inclus dans diverses études multicentriques avec le parécoxib [58], seul anti-COX-2 disponible par voie injectable, dans divers types de chirurgie (arthroplasties totales de hanche et de genou, hystérectomies par voie abdominale, chirurgie thoracique avec sternotomies...). Le parécoxib a une efficacité identique au kétorolac, comparateur habituel des études nord-américaines puisque cet AINS traditionnel est le produit de référence aux États-Unis d'Amérique et au Canada. Dans tous ces types de chirurgie, l'effet d'épargne morphinique se situe entre 25 et 35 % [74]. On ne dispose malheureusement pas d'étude comparant le parécoxib et le kétoprofène, qui est notre AINS de référence pour l'analgésie postopératoire.
Les AINS de type coxibs, notamment le parécoxib, sont-ils utiles à la pratique anesthésique ? Dans une récente étude portant sur 1 062 patients subissant une chirurgie majeure non cardiaque, Nussmeier et al. [75] administrent pendant 72 heures, soit valdécoxib par voie orale, soit parécoxib par voie injectable, soit un placebo. Aucune différence n'est retrouvée entre les trois agents en termes de complications cardiovasculaires ou thromboemboliques. Les auteurs concluaient donc à l'utilité et à l'efficacité des deux coxibs, en association aux morphiniques dans le cadre d'une analgésie multimodale, chez les patients de chirurgie majeure non cardiaque. D'autres études, similaires, seraient probablement nécessaires pour préciser la sécurité de ces deux agents chez les opérés porteurs de lésions vasculaires athéromateuses et devant subir une chirurgie non cardiaque [75]. Dans un travail récent [76] mené chez 253 patients sous PCA morphinique intraveineuse après arthroplastie totale de hanche, le parécoxib était utilisé seul ou en association au paracétamol et comparé au paracétamol-agent unique ou à un placebo. Les auteurs concluaient à une meilleure efficacité analgésique du parécoxib seul ou associé au paracétamol. L'effet d'épargne morphinique était également significatif de même qu'une réduction de l'incidence des effets adverses liés à l'utilisation postopératoire des morphiniques. Des résultats identiques sont retrouvés chez l'enfant traité par ibuprofène et/ou paracétamol après extractions dentaires [77].
L'ambition affichée pour les AINS anti-COX-2 était l'obtention d'une efficacité identique à celle des AINS traditionnels, non sélectifs, assortie d'effets adverses moindres ou absents. Si le but paraît atteint en termes d'efficacité, similaire, les conclusions sont plus mitigées en ce qui concerne la sécurité d'emploi [42] [46] [74]. Certains points nécessitent de plus amples investigations en raison d'une physiologie des COX moins « binaire » et moins simple que ne l'annonçaient les revues et mises au point initiales. C'est le cas des effets rénaux, atténués dans certaines études, mais identiques à ceux des AINS non sélectifs dans d'autres [47] [49]. C'est également les cas des effets cardiovasculaires. Par contre, les coxibs restent vraisemblablement utiles lors de chirurgie à risque élevé de saignement, comme l'amygdalectomie, chirurgie au décours de laquelle les AINS traditionnels induisent un risque significativement plus élevé de saignement et de réinterventions [78]. On se souviendra notamment qu'aucune donnée de surmorbidité cardiovasculaire n'a été rapportée concernant l'utilisation périopératoire des coxibs et que cette iatrogénie concerne l'utilisation prolongée des ces agents. On se souviendra également qu'un doute sur l'innocuité cardiovasculaire des AINS traditionnels a surgi et que cette question est encore loin d'être résolue. Dans l'intervalle, des recommandations de bon sens peuvent être proposées : a) éviter les AINS de manière générale chez les patients âgés et/ou porteurs de tares viscérales multiples ; b) continuer à employer les coxibs lorsqu'ils sont utiles et efficaces, en se limitant à une administration de courte durée ; c) mettre en œuvre des protocoles d'analgésie multimodale en accord avec les référentiels de bonnes pratiques ; d) individualiser les traitements à chaque patient et à chaque situation clinique en utilisant les fruits de sa propre expérience ET les données de la médecine factuelle (Evidence Based Medicine).
On soulignera en guise de conclusion que les accidents traditionnellement décrits avec les AINS non sélectifs sont le fait d'utilisations prolongées et non d'administrations de courte durée. Ceci explique probablement les constatations de Benhamou et al. [79] qui observaient une fréquence importante de prescription périopératoire d'AINS chez des patients ayant des contre-indications théoriques à leur administration.
En pratique, l'utilisation de courte durée des AINS non sélectifs est depuis de nombreuses années une routine postopératoire. Les études sont extrêmement nombreuses, notamment avec le kétorolac en Amérique du nord. En France, le kétoprofène, seul AINS utilisable par voie intraveineuse pour l'analgésie postopératoire, fait l'objet d'une très large utilisation. Les études contrôlées prospectives sont pourtant peu nombreuses et cette utilisation relève plutôt d'un large consensus professionnel, repris dans les recommandations des sociétés savantes [80] et dans le référentiel de l'HAS [81]. Les travaux récents sont rares et il convient de souligner le travail de Rugyté et Kokki [82] mené chez 31 enfants âgés de 10 à 15 ans et bénéficiant d'une thoracoplastie (cure de pectus excavatus) : la dose employée était de 1 mg · kg-1 à la fermeture cutanée, dose répétée à la 8e et à la 16e heure. L'effet d'épargne morphinique était de 30 % environ, associé à une réduction significative des scores de douleur. L'étude comparative kétoprofène versus parécoxib... reste à faire ! [83]
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