GLOSSAIRE
ETE : événement thromboembolique
MVTE : maladie veineuse thromboembolique
AMM : autorisation de mise sur le marché
PTH : prothèse totale de hanche
PTG : prothèse totale de genou
TIH : thrombopénie induite par l'héparine
CPI : compression pneumatique intermittente
ALR : anesthésie locorégionale
Grade A : preuve scientifique établie (études niveau de preuve 1)
Grade B : présomption scientifique (études niveau de preuve 2)
Grade C : niveau de preuve faible (études niveau de preuve 3-4)
Grade D : accord professionnel (pas de niveau de preuve)
INTRODUCTION
La prévention de la maladie veineuse thromboembolique périopératoire tient une place importante dans la prise en charge de l'opéré. Elle a fait l'objet de mises au point récentes françaises [1] et nord-américaines [2]. Elle a pour but de réduire l'incidence des événements thromboemboliques périopératoires dont le risque de survenue dépend du terrain et de l'acte chirurgical. Les modalités de prévention sont établies en fonction de ce risque global. Elles peuvent faire appel à des moyens mécaniques et/ou médicamenteux ; dans ce dernier cas, le choix est possible entre plusieurs familles de molécules dont certaines ont été mises récemment sur le marché.
CATÉGORIES ET NIVEAUX DE RISQUE
Risque chirurgical
L'incidence des événements thromboemboliques cliniques (thrombose veineuse, embolie pulmonaire) et paracliniques (thromboses phlébographiques, échographiques, fibrinogène marqué) en l'absence de prophylaxie a permis d'identifier trois niveaux de risque chirurgical classés en faible, modéré ou élevé.
Cette classification apparaît dans les tableaux concernant les différentes spécialités chirurgicales. Elle a des implications sur l'institution ou non d'une prophylaxie et sur son choix en l'absence d'un risque patient identifié.
Risque patient
L'âge, l'obésité et le cancer représentent des facteurs indépendants induisant un surcroît de risque. Le risque thromboembolique croît linéairement avec l'âge, devient cliniquement important à partir de 40 ans et très important à partir de 60 ans. L'obésité induirait une majoration des thromboses en cas de surpoids de 20 % par rapport au poids idéal. Le cancer majore de façon certaine le risque notamment en cas de tumeur pancréatique, colique ou pelvienne. D'autres facteurs contribuant à augmenter le risque périopératoire sont considérés comme des facteurs de risque modéré, tels l'alitement de durée supérieure à quatre jours, le traitement œstroprogestatif (arrêt recommandé quatre semaines avant l'intervention), l'insuffisance cardiaque, l'infection périopératoire, la présence de varices et les six semaines qui suivent l'accouchement. Les facteurs élevés de risque patient sont des antécédents thromboemboliques personnels ou familiaux, des anomalies biologiques (anticoagulants circulants de type antiphospholipides ou anticardiolipines, déficits en protéine C, S, antithrombine, mutation du facteur V Leiden...), les hémopathies de type myéloprolifératives, les atteintes neurologiques sensitivo-motrices des membres inférieurs [2].
Le tabagisme a contrario aurait un effet antithrombotique indirect (lever précoce des fumeurs invétérés). Néanmoins, une forte consommation de cigarettes serait un facteur d'embolie pulmonaire chez la femme.
Risque global
La combinaison du risque chirurgical avec le risque propre du patient permet de quantifier le risque global. Les RPC françaises 2005 se sont focalisées sur le risque chirurgical, une RPC concernant le risque patient ayant été programmée parallèlement mais ne s'étant malheureusement pas concrétisée. De ce fait, l'adjonction du facteur « risque patient » au risque chirurgical repose sur les données publiées antérieurement ou celles abordées dans les recommandations nord-américaines [2]. Globalement, l'attitude thérapeutique proposée varie de l'abstention préventive aux traitements combinant des HBPM (posologies risque élevé) et des bas de contention. Les propositions énoncées sont utiles pour le prescripteur mais laissent néanmoins des zones d'ombre pour lesquelles les réponses n'existent pas à l'heure actuelle. Ainsi, l'association de plusieurs facteurs de risque peut-elle être additive ou synergique. Les difficultés chirurgicales (durée prolongée, dissection difficile) sont susceptibles de majorer l'incidence des thromboses sans que l'on trouve d'arguments de niveau de preuve élevé dans la littérature.
MÉTHODES DE PROPHYLAXIE.
NOUVEAUX ANTITHROMBOTIQUES
La prévention de la MVTE fait appel à des moyens mécaniques et/ou des méthodes pharmacologiques (tableau I). Des molécules nouvelles ont été proposées récemment [3].
Prophylaxie mécanique
La surélévation des membres inférieurs de 10-15o augmente le retour veineux fémoral. La compression élastique, méthode simple, non invasive et peu coûteuse réduit l'incidence des TVP phlébographiques de 68 % en chirurgie digestive. La taille doit être adaptée à la circonférence du mollet et la distance talon-creux poplité et le port de ces dispositifs prolongé. Ses indications sont précisées dans les différentes annexes.
La compression pneumatique intermittente réalise une compression régulière d'environ 10 secondes toutes les minutes avec une pression oscillant entre 40 mmHg (mollet) et 20 mmHg (cuisse). Son emploi est recommandé chez les patients comateux (neurochirurgie, traumatologie) ou chez le patient vigile compliant, chez lequel les anticoagulants seraient contre-indiqués. En effet, les dispositifs sont inconfortables, bruyants et difficiles à supporter (transpiration, prurit). Il existe une pompe de compression plantaire qui a donné des résultats intéressants en chirurgie orthopédique lourde (PTH) [2].
Médicaments classiques
De nombreux médicaments anticoagulants ont été proposés pour la prophylaxie de la MTEV. L'héparine non fractionnée par voie sous-cutanée est réservée aux insuffisants rénaux chez lesquels les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et les nouveaux antithrombotiques sont contre-indiqués.
Les HBPM ont remplacé l'HNF dans la plupart des indications. Les schémas d'utilisation sont définis (tableau II).
Les antivitamines K (AVK) sont prescrites en prophylaxie prolongée essentiellement outre-Atlantique. Une étude menée en chirurgie orthopédique (étude SACRE) [4] a montré que pour une efficacité équivalente à celle de l'HBPM (réviparine), les AVK (acénocoumarol) induisaient trois fois plus de complications hémorragiques, traduisant une gestion non optimale de ce traitement en France (tableau III).
Antithrombotiques récents
Hirudine
L'hirudine recombinante agit directement sur la thrombine présente dans le caillot, empêchant ainsi son extension grâce à une action inhibitrice directe. Sa demi-vie est courte (T1/2 
: 2-3 h). Un essai clinique mené chez 1 600 patients opérés de PTH, bénéficiant d'une prophylaxie par hidurine (Revasc®) versus HBPM (énoxaparine) a montré une prophylaxie plus efficace sur le plan phlébographique pour l'hidurine. Cependant l'incidence des événements cliniques ne différait pas entre les deux groupes. Le développement de nouvelles molécules ayant une activité anti-Xa directe ou antithrombine, les limites de prescription imposées par l'insuffisance rénale et chez le sujet âgé, la surveillance du traitement plus contraignante (TCA cible en fonction d'une valeur témoin) ont relégué cette classe de médicaments à des indications plus spécifiques dans le domaine des thrombopénies induites par l'héparine (TIH).
Fondaparinux
Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique indirect et sélectif du facteur Xa obtenu par synthèse chimique (absence de risque de contamination par un agent pathogène d'origine animale). Ce pentasaccharide se lie à l'antithrombine, en modifie sa conformation et amplifie de 300 fois l'activité de l'AT sur le facteur Xa. Il empêche ainsi la formation de thrombine ; cette fixation réversible permet au fondaparinux libéré d'être disponible pour se lier à une autre molécule d'antithrombine. L'inhibition du facteur Xa conduit à interrompre la cascade de coagulation et les boucles de rétro-activation déclenchées par la thrombine et/ou le facteur Xa. L'absorption est complète et rapide après injection sous-cutanée. La T1/2 est de l'ordre de 17 h, majorée de façon importante avec l'âge et l'altération de la fonction rénale. La posologie optimale retenue dans une étude de recherche de dose a été de 2,5 mg. Ce médicament a l'AMM pour la prophylaxie de la thrombose en chirurgie orthopédique. Les études entreprises dans cette indication ont été regroupées dans une méta-analyse [5]. Celle-ci montre que le fondaparinux sous-cutané (2,5 mg) comparé à l'énoxaparine (40 mg ou 2 x 30 mg) réduit le risque relatif d'événements thromboemboliques phlébographiques à j11 de 55 %. Cette réduction est confirmée dans les sous-groupes en analyse a posteriori selon l'âge, le sexe, l'existence d'une obésité (IMC 
30), du type d'anesthésie, de l'utilisation de ciment, de la durée de l'intervention. Cependant aucune différence significative n'est relevée pour les événements symptomatiques, qu'il s'agisse de thromboses veineuses ou d'embolies pulmonaires. En termes de tolérance, l'incidence des hémorragies graves était significativement supérieure chez les patients traités par fondaparinux. Cet événement était corrélé au délai séparant la fin de la chirurgie et le moment d'administration du médicament. Un délai supérieur à six heures permettait de diminuer le risque hémorragique. Ce délai doit être strictement respecté en cas d'insuffisance rénale modérée (Cl 30-50 ml/min), d'âge > 75 ans et/ou de poids < 50 kg. La durée du traitement est limitée à neuf jours. Cependant, il peut être utilisé de façon prolongé après chirurgie pour fracture de hanche pour laquelle un traitement d'un mois a permis de réduire le risque d'ETE phlébographique et clinique par rapport à un placebo injecté après huit jours de traitement initial dans les deux groupes (étude PENTHIFRA Plus) [6].
Ximélagatran-mélagatran
Le ximélagatran est un inhibiteur direct de la thrombine dont le composé actif, le mélagatran est formé par biodégradation dans le tube digestif. Le mélagatran, à l'instar de l'hirudine, inhibe non seulement la thrombine libre mais aussi celle liée à la fibrine dans le caillot. Sa demi-vie est de trois heures. Le ximélagatran est la prodrogue absorbable du mélagatran ; sa biodisponibilité est d'environ 20 % par voie orale.
En contexte chirurgical, il a été uniquement évalué en chirurgie orthopédique majeure (PTH - PTG) pour la prévention de la thrombose. Le schéma thérapeutique initial comportait l'administration préopératoire de 3 mg de mélagatran en sous-cutané et la prise orale de 2 x 24 mg de ximélagatran pour une durée maximale de traitement de 11 jours (étude METHRO II) [7]. Cette étude montrait une efficacité comparable à la daltéparine (5 000 UI) en termes de prévention clinique mais avec une majoration des complications hémorragiques majeures. L'étude METHRO III [8] a proposé le même schéma que précédemment mais avec une première injection de 3 mg en postopératoire. Les ETE phlébographiques et cliniques étaient superposables à ceux décrits dans le groupe comparatif comportant de l'énoxaparine 40 mg avec tolérance comparable. Ce schéma a été retenu pour l'AMM délivrée en France en décembre 2003. Le traitement ne nécessite pas de surveillance biologique particulière. La durée totale recommandée du traitement est de 8 à 11 jours. L'élimination rénale doit conduire à la prudence chez les patients âgés et/ou dont la fonction rénale est altérée. Des élévations réversibles des transaminases ont été observées dans des essais de cardiologie avec administration au long cours. Leur explication physiopathologique n'est pas claire.
Récemment, deux études de phase III, réalisées aux États-Unis avec des posologies de ximélagatran de 2 x 36 mg versus AVK ont montré une supériorité en termes d'efficacité sans interférence sur la tolérance en faveur du ximélagatran.
RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE,
SFAR 2005
Les RPC publiées en 2005 ont tenté de répondre à plusieurs questions en tenant compte des spécificités chirurgicales [1]. Elles concernaient essentiellement :
1) le risque de survenue d'ETE en l'absence de prophylaxie permettant la détermination des niveaux de risque ;
2) l'efficacité et la tolérance des moyens de prévention pour chaque type de chirurgie ;
3) le début et la durée de la prophylaxie.
Niveaux de risque
Ils ont été définis dans le premier chapitre. Le risque chirurgical est stratifié en risque faible, modérée ou majeur. Le risque patient est surajouté pour chaque catégorie de risque.
Stratégies proposées
Les stratégies figurent dans les différents tableaux (tableau IV, tableau V, tableau VI, tableau VII, tableau VIII, tableau IX, tableau X, tableau XI et tableau XII). Certains points méritent d'être soulignés. Dans toutes les situations chirurgicales considérées à risque faible, en l'absence de risque patient, la prophylaxie ne se justifie pas. Tel est le cas par exemple de l'arthroscopie du genou, de la chirurgie des varices ou de la hernie discale pour lesquelles cette question était fréquemment soulevée.
Pour tous les autres cas, il est recommandé de proposer une prophylaxie de la thrombose. Celle-ci fait appel à des médicaments mais devrait aussi faire appel aux moyens mécaniques dont l'efficacité a été démontrée, notamment en chirurgie digestive (grade B).
Prophylaxie hors chirurgie orthopédique
Seules les HBPM sont proposées en première intention pour les chirurgies hors orthopédie-traumatologie.
En cas de risque modéré, les HBPM à doses modérées (chirurgie abdominale non majeure : grade D, chirurgie gynécologique : grade A, chirurgie du rachis : grade D), ou l'HNF à doses modérées (chirurgie gynécologique : grade A) ou les bas antithrombose (BAT : grade D) sont recommandés.
En cas de risque élevé, les HBPM à doses élevées sont recommandées pour la chirurgie lourde digestive (grade A), urologique (grade A-D), la chirurgie cardiovasculaire et thoracique (grade D), la neurochirurgie intracrânienne et les traumatismes médullaires (grade A). L'HNF est efficace en neurochirurgie (grade B) et gynécologie (grade A).
Chirurgie orthopédique-traumatologique
En orthopédie-traumatologie, les HBPM à doses élevées (et non modérées) sont préconisées dès les situations de risque chirurgical modéré (grade B-D).
Pour les interventions à risque élevé le grade des niveaux de recommandations varie selon le type de chirurgie :
- pour les PTH et PTG, l'emploi des HBPM à dosées élevées, du fondaparinux ou du mélagatran est proposé (grade A) ;
- dans la fracture du col, le fondaparinux (grade A) et les HBPM (grade C) sont recommandés ;
- chez le polytraumatisé grave, sans risque hémorragique, les HBPM doses élevées seront prescrites en première intention (grade A) en cas de risque hémorragie, la CPI sera proposée (grade B).
Obstétrique
Les catégories de risque définies par les experts au cours de la grossesse, du post-partum et après césarienne ont été classées en 4 niveaux, s'échelonnant du risque faible au risque majeur. Il était difficile dans le contexte de dissocier le terrain d'une éventuelle intervention (césarienne)
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Brûlures des membres inférieurs |
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SCB > 50 % |
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Les bas de contention sont proposés pendant la grossesse dès le niveau de risque modéré et dans le post-partum ou après césarienne quel que soit le niveau de risque.
Pour les niveaux de risque modéré, le traitement anticoagulant ne se justifie pas au cours de la grossesse mais fait appel à des HBPM posologies élevées dans le post-partum et après césarienne.
Ce traitement préventif est introduit en cours de grossesse puis poursuivi après l'accouchement ou la césarienne.
Un traitement curatif par HNF (1er trimestre) puis HBPM (2e, 3e trimestres) et relais par AVK après l'accouchement est préconisé en cas de risque majeur. Toutes ces recommandations sont de grade D car basées sur de faibles niveaux de preuve.
Début et durée de la prophylaxie
Début de la prophylaxie
En orthopédie traumatologie, il a été montré que l'administration d'HBPM entre 2 h avant et 4 h après la chirurgie s'accompagnait d'un surcroît de risque hémorragique.
Compte tenu de la réalisation fréquente d'anesthésies locorégionales pour ce type de chirurgie, l'administration postopératoire est préférable (grade B). En cas d'injection préopératoire, celle-ci devra précéder la chirurgie de plus de 12 h.
La première injection de fondaparinux doit être faite au moins six heures après PTH, PTG et fracture de hanche, la seconde étant programmée au moins 12 heures après la première injection (grade B). Le mélagatran devra être administré entre la quatrième et la huitième heure postopératoire (grade B).
Pour la chirurgie digestive, urologique, gynécologique et vasculaire, il n'existe pas d'arguments permettant de recommander de débuter la prophylaxie avant ou après l'acte chirurgical. En cas d'ALR elle peut être débutée après la chirurgie en urologie (grade B). Elle est classiquement débutée après l'acte en chirurgie thoracique, cardiaque (grade D), et en neurochirurgie.
Durée de la prophylaxie
Une prophylaxie prolongée est recommandée dans les situations suivantes : chirurgie abdominale majeure carcinologique : 1 mois (grade A), chirurgie urologique carcinologique : 4-6 semaines (grade B), chirurgie gynécologique : 1 mois (grade A), prothèse totale de hanche : 42 jours si HBPM (grade A), fracture du col : fondaparinux 35 jours (grade A), traumatisme médullaire (grade C).
La durée de la prophylaxie pour les autres types de chirurgie est plus courte variant de 7-10 jours (urologie : grade B, chirurgie digestive, gynécologique : grade D, neurochirurgie) à 14 jours (PTG : grade B, orthopédie-traumatologie).
En conclusion, ces RPC doivent pouvoir guider le praticien dans sa prescription en termes d'indication, de choix de médicament, de posologie optimale et de durée de traitement.
RÉFÉRENCES
1 Recommandations pour la pratique clinique (RPC) : prévention de la maladie thromboembolique veineuse périopératoire et obstétricale. Sfar 2005. http://www.sfar.org/s/IMG/pdf/preventionmte_rpc.pdf
2 Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of venous thromboembolism. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004 ; 126 : 338S-400S.
3 Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New anticoagulant drugs. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004 ; 126 : 265S-286S.
4 Samama ChM, Vray M, Barré J, et al. for the SACRE study. Long term venous thromboembolism prophylaxis after total his replacement: a comparison of low molecular weight heparin with oral anticoagulant. Arch Int Med 2002 ; 162 : 2191-6.
5 Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, et al. for the Steering Committees of the Pentasaccharide Orthopedic Prophylaxis Studies. Fondaparinux versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. A meta-analysis of four randomized double-blind studies. Arch Intern Med 2002 ; 162 : 1833-40.
6 Eriksson BI, Arfwidsson AC, Frison L, et al. A dose-ranging study of the oral direct thrombin inhibitor, ximelagatran, and its subcutaneous form, melagatran, compared with dalteparin in the prophylaxis of thromboembolism after hip or knee replacement: METHRO II. Melagatran for thrombin inhibition in orthopaedic surgery. Thromb Haemost 2002 ; 87 : 231-7.
7 Eriksson BI, Agnelli G, Cohen AT, et al. METHRO III Study Group. Direct thrombin inhibitor melagatran followed by oral ximelagatran in comparison with enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement. Thromb Haemost 2003 ; 89 : 288-96.
8 Eriksson BI, Lassen MR, PENTasaccharide in Hip-FRActure Surgery Plus Investigators. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2003 ; 163 : 1337-42.