INTRODUCTION
Malgré les progrès des techniques diagnostiques, de la chirurgie et de la prise en charge en réanimation, et l'utilisation de traitements antibiotiques à large spectre, les taux de mortalité des péritonites sévères restent élevés [1]. Des taux de mortalité de 60 à 80 % ont été rapportés [2]. Les travaux réalisés ces dernières années ont néanmoins permis de mieux comprendre les mécanismes de contrôle de la réponse immune et inflammatoire péritonéale ; en particulier, de montrer les rôles respectifs des cellules résidentes de la cavité péritonéale - essentiellement cellules mésothéliales et macrophages résidents - et des cellules recrutées (polynucléaires neutrophiles et cellules mononucléaires) dans l'initiation et l'amplification de cette réponse immune et inflammatoire péritonéale.
CELLULES RÉSIDENTES :
CELLULES MÉSOTHÉLIALES PÉRITONÉALES
ET MACROPHAGES PÉRITONÉAUX
Le mésothélium joue un rôle central dans l'activation, l'amplification et la résolution de la réponse inflammatoire et immune péritonéale [3] [4]. Les cellules mésothéliales péritonéales humaines en culture après stimulation par IL-1, TNF-
, IFN
ou les bactéries ou leurs composants sécrétés expriment différents médiateurs pro-, anti-inflammatoires et immunomodulateurs [prostaglandines (cyclo-oxygénase), TNF-, IL-1, IL-1
, IL-6, IL-8, GCSF (Granulocyte colony-stimulating factor), GMCSF (Granulocyte-monocyte colony-stimulating factor), chémokines (C-X-C chémokines IL-8 et huGRO- et C-C chémokines MCP-1, RANTES et IP-10) et molécules d'adhésion (ICAM-1, VCAM-1/2] [3] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14]. Les cellules mésothéliales participent ainsi par l'expression de l'IL-8 au recrutement et à l'afflux massif de leucocytes neutrophiles dans la cavité péritonéale, et par l'expression de MCP-1 et RANTES au recrutement et à l'activation des cellules mononucléaires (monocytes et lymphocytes). L'expression des molécules d'adhésion en surface des cellules mésothéliales permet, après la mobilisation, la migration des leucocytes dans la cavité péritonéale [5].
Les macrophages résidents, présents dans la cavité péritonéale et dans la membrane péritonéale, sont aussi très certainement activés très précocement. Ils constituent la première ligne de défense face à l'invasion bactérienne et participent amplement à la réponse inflammatoire et immune locale exprimant aussi de nombreux médiateurs pro- et anti-inflammatoires, chémokines (IL-8, leucotriènes LTB4) et prostaglandines (PGE2, TXB2). Les rôles respectifs des macrophages résidents et des cellules mésothéliales dans l'initiation de la réponse inflammatoire et immune locale restent encore peu clairs. Néanmoins, l'interaction cellulaire entres les cellules mésothéliales et les macrophages résidents amplifie grandement la réponse inflammatoire et immune locale [4].
INFILTRATION LEUCOCYTAIRE
L'infiltration leucocytaire dans la cavité péritonéale caractérise et définit le diagnostic d'infection péritonéale. La cavité péritonéale contient normalement un nombre variable de macrophages résidents, et il est admis que ces cellules avec les cellules mésothéliales prédominantes bordant le péritoine pariétal et le péritoine viscéral, contrôlent la réponse immune et inflammatoire de la cavité péritonéale. L'infiltration leucocytaire lors de l'infection péritonéale se caractérise par l'augmentation locale de polynucléaires neutrophiles et de cellules mononuclées (monocytes phagocytes et lymphocytes) [5] [15] [16] [17]. Dans les premières 12-24 heures, les polynucléaires neutrophiles prédominent dans la cavité péritonéale [5] [15]. Puis les cellules mononucléés (monocytes macrophages, macrophages péritonéaux, lymphocytes) remplacent progressivement les polynucléaires neutrophiles avec la résolution du processus infectieux [15].
L'attraction et l'infiltration leucocytaires nécessitent : a) l'infiltration locale d'un pathogène dans le site d'activation ; b) l'activation des cellules résidentes et l'expression de chémokines ; c) un gradient chimiotactique suffisant pour diriger les leucocytes au site infectieux ; d) l'expression de molécules d'adhésion pour faciliter le processus de margination et de transmigration leucocytaire dans le péritoine [3]. Même s'il n'existe pas de preuves directes, le siège principal de l'activation des réponses inflammatoires et immunes est très probablement le mésothélium [6]. Les bactéries contaminantes sont reconnues et ingérées par les cellules mésothéliales ainsi activées. LBP (Lipopolysaccharide Biding Protein), CD14 et les récepteurs Toll (TollR) sont les éléments prépondérants de cette reconnaissance et de l'activation de la défense immunitaire innée [18] [19]. Les macrophages péritonéaux interagissent avec les cellules mésothéliales lors de leur migration intrapéritonéale des espaces sous-mésothéliaux mais aussi de la circulation systémique [20]. L'activation des macrophages péritonéaux est alors double : activation directe par les pathogènes invasifs, mais aussi activation par les médiateurs inflammatoires et immuns exprimés par les cellules mésothéliales pré-activées, notamment TNF- et IL-1 [3]. Les macrophages vont alors aussi synthétiser des médiateurs pro-inflammatoires et immuns ainsi que des leucotriènes (LTB4) chémo-attractantes. L'ensemble de ces phénomènes conduit à une amplification de la réponse inflammatoire et immune locale, associée à une amplification de la chémo-attractivité résultant en une migration massive de leucocytes au site infectieux. Un gradient chémotactique entre la cavité péritonéale et la circulation capillaire située dans l'interstitium sous-mésothélial est alors institué [3] [5]. La sécrétion par les cellules mésothéliales d'IL-8 a été en effet montrée essentiellement apicale, non pas latérobasale, créant ainsi un gradient cellulaire latérobaso-apical [3] [8]. L'IL-8 est retrouvé dans le liquide péritonéal de patients présentant une péritonite infectieuse [7] [21]. L'importance de l'expression d'IL-8 dans la cavité péritonéale est ainsi corrélée à la quantité de neutrophiles recrutés [22]. La transmigration des leucocytes de la circulation au site infecté est facilitée par l'expression des intégrines et des molécules d'adhésions. Les expressions de ICAM-1 et VCAM-1/2 sont d'importance majeure dans cette transmigration leucocytaire. Il est ainsi démontré que la transmigration leucocytaire est inhibée de façon dose-dépendante par la forme soluble de ICAM-1. Ces molécules d'adhésion sont exprimées de façon constitutive par les cellules mésothéliales péritonéales et leur expression est activée par TNF- et IL-1 [3].
Parallèlement à l'expression d'IL-8, les cellules mésothéliales activées sécrètent les C-C chémokines MCP-1 et RANTES, entraînant la migration des cellules mononuclées dans la cavité péritonéale [5] [9] [12]. Les sécrétions de ces deux chémokines ont été aussi montrées essentiellement apicales, non pas latérobasales, créant aussi un gradient cellulaire latérobaso-apical [5]. Ces deux chémokines ne sont pas exprimées en même quantité ni au même moment. MCP-1 est secrété plus rapidement et en beaucoup plus grande quantité que RANTES [5]. MCP-1 possède par ailleurs des capacités de recrutement des cellules mononuclées plus importantes que RANTES, des concentrations plus grandes que RANTES étant nécessaires pour un recrutement identique. La relative moindre importance de RANTES dans ce processus de migration des cellules mononuclées est confirmée par ses faibles, voire non détectables, concentrations dans le liquide péritonéal au cours des péritonites [23]. La stimulation des cellules mésothéliales par TNF- ou IL-1 augmente ainsi les capacités de transmigration basolatéro-apicale des polynucléaires et des cellules mononuclées de façon dose- et temps-dépendantes [5]. L'augmentation des capacités de migration des polynucléaires est en effet plus courte dans le temps que celle des cellules mononuclées.
L'importance de ces chémokines et du recrutement des polynucléaires neutrophiles et des cellules mononuclées dans la sévérité des infections péritonéales est objectivée dans les modèles murins de ligature ponction cæcale. Ces modèles induisent une péritonite infectieuse polymicrobienne, de sévérité différente selon la taille des ponctions réalisées dans le cæcum. Il est ainsi montré que l'expression de MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2), l'analogue fonctionnel murin de l'IL-8 ou CXCL8 humaine (C-X-C chémokine), est dans le sérum et le lavage péritonéal quantitativement plus importante que celles d'autres chémokines (ENA-78, MIP-1aa, JE - analogue fonctionnel murin de MCP-1 humain -) et qu'elle est corrélée à la sévérité de l'infection péritonéale [24]. L'inhibition de MIP-2 améliore grandement la survie du modèle [24]. Cette diminution de la mortalité du modèle n'est pas rapportée à des modifications d'expression des cytokines pro- (TNF et IL-6) et anti-inflammatoires (IL-10), mais s'accompagne d'une diminution du recrutement des polynucléaires neutrophiles dans la cavité péritonéale [24]. Dans le même modèle utilisant des souris KO CXCR2-/- n'exprimant pas de récepteur leucocytaire de MIP-2, la survie est aussi grandement augmentée [25]. Cependant, l'absence de récepteurs CXCR2 spécifiques de MIP-2 ne diminuait pas le recrutement des polynucléaires neutrophiles dans le modèle suggérant l'existence de voies de recrutement des polynucléaires neutrophiles indépendantes de CXCR2 et donc de MIP-2 [25]. Ces résultats suggèrent clairement que, bien que le recrutement et l'activation des polynucléaires neutrophiles soient importants pour l'éradication bactérienne, elles peuvent contribuer aussi à une réponse inflammatoire intense potentiellement délétère conduisant dans ce modèle de péritonite septique sévère au décès des animaux.
A contrario, dans le même modèle murin de ligature ponction cæcale, si l'expression de MCP-1 est aussi augmentée dans le liquide péritonéal de ces animaux, la neutralisation de MCP-1 (C-C chémokine) augmente significativement la mortalité du modèle [26]. Cette augmentation de la mortalité du modèle s'accompagne d'une diminution du recrutement et de l'activation des macrophages mais aussi des polynucléaires neutrophiles et d'une diminution de la clairance bactérienne [26]. Cette capacité de recrutement des polynucléaires neutrophiles de MCP-1 (C-C chémokine) n'est pas liée à des modifications d'expression des cytokines, mais à l'expression induite d'une leucotriène LTB4 capable de recruter et d'activer les polynucléaires neutrophiles [26]. La neutralisation de MCP-1 s'accompagne en effet d'une diminution d'expression de LTB4 dans la cavité péritonéale, alors que les expressions de TNF-, IL-10, IL-4, IL-13, MIP-2, KC (analogue fonctionnel murin de huGRO- humain) et MIP-1 ne sont pas modifiées [26]. Il est aussi montré que LTB4 peut induire la production de MCP-1, suggérant une boucle d'activation LTB4-MCP-1 amplifiant la réponse inflammatoire locale.
Toujours dans le même modèle, l'expression de C10 (C-C chémokine) est fortement augmentée en comparaison aux autres C-C chémokines (MCP-1, MIP- et MIP-2) et persiste au-delà de 48 heures après la ligature et ponction cæcales (les expressions des autres C-C chémokines diminuant dès la 24e heure) [27]. La neutralisation de C10 augmente significativement la mortalité du modèle alors qu'un traitement par la protéine C10 l'améliore [27]. L'administration de la protéine recombinante C10 augmente significativement l'expression intrapéritonéale de TNF- et de MCP-1, et réduit dans ce modèle l'incidence des bactériémies [27]. Il est par ailleurs montré que C10 augmente les capacités phagocytaires des macrophages péritonéaux. Les résultats « contradictoires » de ces travaux objectivent parfaitement l'importance in vivo des chémokines, mais aussi la complexité de la physiopathologie des infections péritonéales sévères. Ils montrent aussi que les C-C chémokines MCP-1 et C10, et ainsi les cellules mononucléaires, sont déterminantes dans la réponse immune de l'hôte [26] [27].
RÔLE DES MÉDIATEURS DE L'INFLAMMATION
Très schématiquement, dans les infections sévères, la survie dépend de la réponse immune de l'hôte, complexe balance entre cytokines pro- et anti-inflammatoires et chémokines exprimées dans le compartiment systémique et localement (péritoine). Une réponse locale de type Th1 caractérisée par l'expression de IL-12 et IFN- est nécessaire pour l'éradication bactérienne, alors qu'une réponse systémique de type Th2 caractérisée par l'expression de IL-10 et IL-13 a un rôle immunorégulateur important protégeant l'hôte des défaillances d'organe secondaires [25] [28] [29] [30] [31].
Dans ce même modèle murin de ligature ponction cæcale, la sévérité et la mortalité du modèle sont corrélées à des modifications de la balance inflammatoire [31]. La diminution du diamètre des ponctions cæcales et donc de la mortalité du modèle s'accompagne d'une moindre expression et d'une expression retardée des médiateurs pro-inflammatoires TNF- et IL-6 [31]. De même, l'administration d'IL-10, cytokine anti-inflammatoire, ou d'anticorps anti-IL-10 entraînent respectivement une diminution ou une augmentation de la mortalité du modèle [31] [32]. Dans les formes moins sévères du modèle, l'expression relativement plus importante d'IL-10 retarde et diminue la réponse pro-inflammatoire, aboutissant à une moindre mortalité. Au site inflammatoire représenté par le liquide péritonéale, les concentrations précoces de TNF- dans les formes peu sévères sont identiques voire plus importantes que dans les formes sévères [31]. Parallèlement, les concentrations d'IL-10 sont plus importantes dans les formes peu sévères. S'il est démontré que l'administration d'IL-10 exogène améliore la survie, le temps de l'administration d'IL-10 est primordial [32]. Cet effet protecteur n'est pas démontré lorsque l'IL-10 est administré avant ou précocement (0 ou 3 heures) après la ligature ponction cæcale [32]. L'administration précoce d'IL-10 pourrait ainsi bloquer l'induction précoce de TNF et IL-1 nécessaire pour la défense normale de l'hôte. Et ceci pourrait expliquer aussi pourquoi une pré-traitement par anticorps anti-TNF ne prévient pas la mortalité dans ce modèle [33]. L'expression de TNF dans ce modèle est biphasique, très précoce, puis environ 6 heures après la ligature ponction cæcale [33]. Ainsi l'administration retardée à la sixième heure supprime la sur-expression secondaire de TNF et/ou IL-1 potentiellement délétère et responsable de la défaillance d'organe secondaire et de la mortalité. Il faut noter que l'administration en même temps d'anticorps anti-TNF ne modifie pas en revanche la survie du modèle [33].
Dans un modèle de péritonite par injection directe intrapéritonéale d'inoculum croissants d'Escherichia coli [30], cette balance entre cytokines pro- et anti-inflammatoires locales et systémiques est objectivée. Dans ce modèle, l'IL-10 endogène diminue la clairance bactérienne dans la cavité péritonéale et facilite la dissémination bactérienne systémique. Cependant, en partie par une inhibition de l'expression locale et systémique de TNF, l'IL-10 endogène atténue la réponse inflammatoire systémique et les défaillances d'organe associées [30]. L'IL-10 endogène améliore ainsi la survie dans ce modèle tout en diminuant les mécanismes de clairance bactérienne [30]. Dans ce modèle, les auteurs confirment par ailleurs qu'un traitement par anti-TNF ne modifie pas la survie, n'a pas d'effet sur la clairance bactérienne ni sur le développement des défaillances d'organes. Ces résultats suggèrent que la réponse anti-inflammatoire joue un rôle plus important dans la régulation de la réponse immune de l'hôte [30] [34] [35]. La neutralisation de l'IL-13, autre cytokine anti-inflammatoire, augmentant la réponse inflammatoire systémique et réduisant la survie d'un modèle de ligature ponction cæcale renforce cette hypothèse [34]. L'administration d'anticorps anti-IL-13 n'influence cependant pas l'inoculum bactérien dans la cavité péritonéale, le recrutement des polynucléaires neutrophiles ni même les concentrations d'IL-10, suggérant que IL-13 et IL-10 modifient la réponse immune de l'hôte par différents mécanismes [34].
Il est par ailleurs intéressant de constater que l'administration d'anticorps anti-TNF influence la réponse immune de l'hôte chez des souris KO IL-10-/-[30]. En particulier, le développement des défaillances d'organe et la mortalité sont alors diminués [30]. Cependant, la clairance bactérienne intrapéritonéale n'est pas modifiée. Ces résultats suggèrent d'autant plus que la réponse inflammatoire systémique, plutôt que la dissémination bactérienne, est le déterminant majeur du pronostic.
CONCLUSION
Les mécanismes de contrôle de la réponse immune et inflammatoire péritonéale sont caractérisés par :
- l'importance du mésothélium dans la réponse immune et inflammatoire ;
- l'importance du mésothélium dans le recrutement leucocytaire, monocytaire et lymphocytaire ;
- le rôle d'amplification de cette réponse immune et inflammatoires par les macrophages péritonéaux ;
- l'importance du recrutement et de l'activation des polynucléaires neutrophiles pour l'éradication bactérienne, mais aussi leur contribution à une réponse inflammatoire intense potentiellement délétère ;
- la complexe balance entre cytokines pro- et anti-inflammatoires et chémokines exprimées dans le compartiment systémique et localement dans le péritoine ;
- l'importance de la réponse anti-inflammatoire qui joue un rôle plus important dans la régulation de la réponse immune de l'hôte.
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