Conférences d'actualisation 2003, p. 587-596.
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Service d'accueil des urgences, CHU Pitié-Salpétrière, 47-83, boulevard de l'hôpital, 75651 Paris cedex 13, France
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Les examens biologiques prescrits aux urgences ont pour objectif principal d'affiner le diagnostic clinique posé par le médecin, si possible en éliminant ou en confortant certaines étiologies. À côté des examens biologiques dits « de routine » comme l'hémogramme, l'ionogramme sanguin, l'enzymologie hépatique, un certain nombre de paramètres biologiques ont acquis le qualificatif de marqueur de part leur spécificité d'organe ou de mécanisme physiopathologique. Ces marqueurs revêtent d'autant plus d'importance qu'ils jouent un rôle de plus en plus prépondérant dans la prise de décision élémentaire aux urgences à savoir l'orientation du patient.
D'une manière générale, les indications de ces marqueurs sont de deux types : diagnostiques tout d'abord devant un tableau clinique atypique ou non univoque (ex : troponine devant une douleur thoracique sans sus-décalage de ST avec bloc de branche gauche) ; pronostique pour certains d'entre eux. Ainsi, devant un tableau typique d'infarctus du myocarde, le dosage de la troponine n'est d'aucune utilité pour le diagnostic et il serait une erreur, voire une faute médicale, que d'attendre le résultat d'un tel dosage pour débuter une procédure de revascularisation.
Ces marqueurs biologiques ne sont pas l'apanage des services d'urgence puisque utilisés par toutes les spécialités. En revanche, leur application à la population des urgences a des spécificités, notamment en termes de seuil de positivité. Comme tout marqueur biologique, ce seuil doit être adapté à la population étudiée. Ainsi, une valeur de troponine n'aura pas la même signification aux urgences, en salle de cardiologie ou en période postopératoire de chirurgie cardiaque.
Ne seront traités dans cette mise au point que les marqueurs biologiques ayant fait l'objet d'études sur des populations d'urgence et dont l'intérêt pratique ou du moins théorique semble prépondérant en médecine d'urgence de part la forte prévalence de la pathologie en cause ou du problème diagnostique posé.
Le dosage de la troponine est venu révolutionner les modalités de prise en charge des syndromes coronariens aigus aux urgences [1]. Si le diagnostic positif et l'orientation d'aval d'un infarctus du myocarde (IDM) ne posent pas de problème majeur en présence d'un tableau clinique et d'ECG typique, il n'en est pas de même de la stratification des douleurs thoraciques atypiques. Dans l'ère « pré-troponine », la prise en charge d'une douleur thoracique suspecte d'être d'origine coronarienne nécessitait généralement d'hospitaliser le patient au minimum 24 heures pour surveillance électrocardiographique et enzymatique voire épreuve d'effort. Cette prise en charge optimale permettait de sécuriser le retour au domicile de patients non coronariens mais sous-entendait une logistique lourde, consommatrice de temps médical et de lits d'hospitalisation et non applicable dans toute structure d'urgence.
Le relargage sérique de la troponine est proportionnel à l'étendue de la souffrance myocardique, quelle qu'en soit son origine (ischémique, traumatique, inflammatoire). Dans l'IDM, elle témoigne de la nécrose myocardique. Mais, de par l'extrême sensibilité de son dosage, son utilisation trouve tout son intérêt dans les autres syndromes coronariens aigus (SCA) où l'élévation même modeste de la troponine constitue un signal d'alarme pour l'urgentiste : elle témoigne en effet d'une souffrance myocardique d'origine ischémique, sans nécessairement de nécrose transmurale vraie, mais dont la valeur pronostique est majeure. Ainsi, il a été rapporté que dans les SCA, sans sus-décalage du segment ST, l'augmentation de la troponine au-dessus de 0,1 ng·mL-1 était corrélée significativement à l'augmentation du risque d'IDM ou de décès de cause cardiaque à 30 jours [2]. Ces données sont corroborées par d'autres études documentant l'importance des lésions coronariennes décelées par coronarographie chez des patients avec SCA sans sus-décalage de ST mais avec troponine élevée [3].
Il apparaît assez clairement que la signification d'une élévation de la troponine pour un urgentiste n'a pas la même valeur que pour un cardiologue travaillant en USIC ou un anesthésiste exerçant en chirurgie thoracique. C'est là que se pose la question du seuil de positivité. En période postopératoire de chirurgie cardiaque avec CEC, le seuil de positivité est compris entre 12 et 15 ng·mL-1 en deçà duquel il n'y a pas de corrélation avec la survenue de complication cardiaque (l'augmentation de la troponine n'étant la conséquence « que » du geste chirurgical en lui-même). Inversement, pour un urgentiste une troponine excédant le seuil de positivité du laboratoire, à savoir 0,1 ng·mL-1, constitue un marqueur biologique fort d'événement coronarien, ceci bien entendu en présence d'une symptomatologie compatible. En effet, comme tout marqueur biologique, la valeur diagnostique de la troponine est directement fonction de la probabilité pré-test d'événement coronarien chez un patient donné. Les implications pratiques sont majeures : un tel patient présentant une douleur thoracique atypique et une discrète augmentation de la troponine devra être admis, au mieux en service de cardiologie, pour cinétique enzymatique et monitorage ECG. Est-ce qu'inversement le même patient avec une valeur de troponine < 0,1 ng·mL-1 serait autorisé à retourner à son domicile ? La réponse n'est pas univoque et découle de la cinétique de la troponine : celle-ci commence à être détectée 3 à 4 heures après le début de la souffrance myocardique, avec un pic atteint entre la 14e et la 20e heure (dans l'IDM). Ainsi, une troponine négative chez un patient présentant une douleur thoracique vue dans les 3 heures ne pourra en aucun cas éliminer le diagnostic de SCA et autoriser le retour au domicile. D'une manière générale, la valeur décisionnelle de la troponine a surtout été démontrée dans des études cinétiques comportant au minimum 2 dosages à 6 heures d'intervalle. Dans une méta-analyse sur les marqueurs biologiques de SCA, il est rapporté qu'aucun de ces marqueurs (CPK, CPK-MB, myoglobine, troponine I et T) n'a de sensibilité suffisamment élevée sur un seul dosage. En revanche, la réalisation de dosages séquentiels de troponine augmente notablement la sensibilité sans altérer la spécificité [4].
En résumé, l'apport de la troponine dans les services d'urgence est diagnostique, permettant d'identifier précocement (au minimum dans un délai de 6 heures comportant 2 déterminations) les patients à risque d'événement coronarien. L'apport de ce marqueur est d'autant plus important que le tableau clinique et/ou l'ECG sont atypiques (patient diabétique) ou d'interprétation difficile du fait d'un bloc de branche gauche ou de la présence d'un stimulateur cardiaque.
Les D-dimères sont des produits de dégradation de la fibrine, détectables dans le sang au cours de la maladie thromboembolique veineuse ou artérielle. Leur dosage aux urgences trouve son application préférentielle dans la démarche diagnostique devant une suspicion d'embolie pulmonaire. Les méthodes de dosage actuellement disponibles et recommandées utilisent une technique Elisa. Elles ont comme caractéristiques d'être très sensibles mais peu spécifiques. En effet, des produits de dégradation de la fibrine, et donc les D-dimères, sont détectables au cours de nombreux autres états pathologiques tels que les syndromes infectieux, les cancers, les maladies inflammatoires, les périodes postopératoire ou post-traumatique. L'analyse de la littérature est rendue difficile par l'hétérogénéité des études publiées, notamment en termes de population étudiée (patients consultants externes ou hospitalisés, existence ou non d'une comorbidité) de pathologie étudiée (embolie pulmonaire ou thrombophlébite), de méthode de dosage, de critère de référence pour le diagnostic de la pathologie étudiée et de durée de suivi.
La place du dosage des D-dimères aux urgences dans l'arbre diagnostique de la maladie veineuse thromboembolique (MVTE) est directement en rapport avec le caractère invasif ou non des autres moyens d'investigation. Ainsi, dans le diagnostic de thrombophlébite des membres inférieurs, la place du dosage des D-dimères est, à priori, assez restreinte dans la mesure où le diagnostic positif peut être apporté facilement de manière complètement non-invasive par l'examen Doppler veineux. Même si la sensibilité du test D-dimères est excellente (de l'ordre de 95 %), la spécificité est médiocre pour les raisons citées précédemment, rendant illusoire l'apport d'un tel marqueur dans le diagnostic de MTEV postopératoire par exemple. Finalement, la place d'un tel marqueur semble être dans les situations de faible probabilité clinique pré-test où un dosage de D-dimères négatif permet d'exclure raisonnablement le diagnostic de thrombophlébite des membres inférieurs, permettant ainsi de faire l'économie d'un examen radiologique supplémentaire quoique non invasif. On peut simplement se demander l'intérêt de demander des examens complémentaires d'une manière générale lorsque le clinicien estime qu'il y a une faible probabilité clinique, même si l'on connaît la faible sensibilité et spécificité des signes cliniques au cours de la thrombophlébite. Tout réside dans la part de risque d'erreur diagnostique que le médecin est prêt à prendre.
La situation est différente au cours de la suspicion d'embolie pulmonaire (EP) dans la mesure où les moyens de prouver le diagnostic ne sont pas totalement anodins (que ce soient les risques liés à l'injection de produit de contraste iodé pour l'angioscanner spiralé ou ceux en rapport avec le cathétérisme droit dans l'angiographie pulmonaire) et où la morbi-mortalité liée au fait d'avoir méconnu une embolie pulmonaire est importante avec une mortalité à 3 mois de 17,5 % [5]. C'est pourquoi la plupart des études cherchant à établir la place des D-dimères aux urgences se sont focalisées sur la suspicion d'EP. Dans une méta-analyse sur la performance diagnostique des tests D-dimères Elisa au cours de l'EP, Brown et al. rapportent une sensibilité globale de 95 % et une spécificité de 45 % [6]. Cette méta-analyse comporte des critères stricts de sélection des études publiées afin de ne prendre en compte que celles s'étant intéressées à une population d'urgence, c'est-à-dire à une majorité de patients externes, ayant des critères bien définis de diagnostic positif d'EP. Parmi les sous-groupes de patients analysables, un âge > 70 ans diminue notablement la spécificité (14 %) sans altérer la sensibilité ; l'absence de comorbidité augmente la spécificité (55 %) tout en baissant la sensibilité (89 %). Là encore, la valeur du test doit être confrontée à la probabilité clinique d'EP pré-test : ainsi, dans le cas d'un patient ayant une faible probabilité clinique pré-test de l'ordre de 20 %, un test Elisa D-dimères négatif fera tomber la probabilité post-test à 2 %, suggérant ainsi qu'il n'est pas nécessaire de pousser plus loin les investigations [6]. À l'inverse, la sensibilité étant certes élevée, elle n'atteint pas 100 % et devant un patient ayant une probabilité pré-test élevée d'EP, mais un dosage de D-dimères négatif, il faudra se donner tous les moyens pour conforter ou écarter définitivement le diagnostic éventuellement en allant jusqu'à l'angiographie pulmonaire. Dans les autres situations, par définition intermédiaire, l'apport du dosage des D-dimères dans la démarche diagnostique visant à confirmer ou non le diagnostic d'EP n'est pas patent. C'est pourquoi il incombe au médecin urgentiste d'être le plus précis possible dans la détermination de la probabilité clinique pré-test en intégrant l'existence d'antécédents de MVTE personnels et/ou familiaux, de facteurs favorisants (voyages prolongés station assise, association tabagisme et pilule œstro-progestative chez la femme jeune, chirurgie récente, post-partum) et surtout les données de l'examen clinique [7]. D'autres approches plus pragmatiques permettent de trier à l'accueil des urgences les patients suspects d'EP en deux groupes sur des critères cliniques d'interrogatoire et de prise de constantes vitales : ceux à forte probabilité (> 40 %) d'EP (chez qui le dosage des D-dimères n'est d'aucune utilité puisque la force de la suspicion doit conduire à utiliser l'ensemble de la batterie d'examens d'imagerie) et les autres chez qui l'on peut appliquer avec une marge de sécurité suffisante un dosage de D-dimères après ce premier tri « clinique » [8].
Une autre application du dosage des D-dimères pourrait être l'aide au diagnostic de thrombophlébite cérébrale. Souvent évoquée devant une céphalée atypique mais parfois difficile à confirmer, car nécessitant une imagerie cérébrale de qualité, la thrombophlébite cérébrale a un potentiel évolutif sévère en l'absence de traitement anticoagulant. Une étude récente rapporte ainsi une sensibilité et une spécificité de 100 % pour le diagnostic de thrombophlébite cérébrale sur une population consultant aux urgences pour céphalées, avec un seuil de D-dimères à 500 ng·ml-1 [9]. Ces données nécessitent d'être confirmées sur des études de plus grande ampleur, cette dernière n'ayant inclus que 18 patients.
Le brain natriuretic peptid (BNP) est un neuro-peptide également sécrété par les cardiomyocytes ventriculaires. Ses taux sériques s'élèvent de manière sensible et spécifique dans l'insuffisance cardiaque aiguë (ICA) en réponse à la distension ventriculaire gauche, lui conférant le statut de marqueur de l'ICA. Sa demi-vie courte, de l'ordre de 20 minutes, en fait un marqueur de cinétique très rapide. Les applications de son dosage en médecine d'urgence se sont rapidement imposées [10]. En effet, la dyspnée aiguë est l'un des motifs fréquents de consultation aux urgences. Son diagnostic étiologique n'est parfois pas aisé, notamment chez certains groupes de patients (sujets âgés, insuffisants respiratoires chroniques) où il est souvent difficile de faire cliniquement la part des choses entre un authentique œdème pulmonaire cardiogénique, une complication thromboembolique ou une poussée aiguë de bronchopathie chronique obstructive [11]. L'examen complémentaire qui permettrait de stratifier au mieux ces patients en ICA+ et ICA- est l'échocardiographie-Doppler, dont l'accessibilité en temps réel aux urgences est quasi inexistante. Le diagnostic étiologique des dyspnées aiguës repose ainsi sur un faisceau d'arguments incluant les antécédents du patient, des données cliniques comme la présence de râles crépitants ou sibilants à l'auscultation (dont on connaît les mauvaises valeurs prédictives), d'éventuels signes électriques, un aspect radiologique typique et finalement bien souvent un « test thérapeutique » par les diurétiques, non satisfaisant intellectuellement.
L'apport du dosage du BNP dans ce contexte est en passe de bouleverser la pratique. La majorité des études publiées font état d'excellentes performances diagnostiques dans ce contexte de dyspnée aiguë aux urgences [12]. Ainsi, par rapport à un critère de référence représenté par le diagnostic de 2 cardiologues indépendants ayant revus l'ensemble du dossier, le jugement de l'urgentiste avait une sensibilité de 49 % et une spécificité de 96 % pour le diagnostic d'ICA versus respectivement 90 et 73 % pour le dosage du BNP à un seuil de 100 pg·mL-1 [13]. Toujours avec le même critère de référence, d'autres études ont rapporté des sensibilités de 86 à 98 % et des spécificités de 92 à 94 % avec des seuils de BNP variant de 80 à 105 pg·mL-1, pour différencier l'ICA des autres causes de dyspnée [14] [15]. L'intérêt du dosage du BNP est incontournable car, contrairement aux D-dimères dans la suspicion d'EP par exemple, il possède aussi bien une excellente valeur prédictive positive que négative, en faisant un outil utilisable théoriquement quelle que soit la probabilité pré-test. Cependant, l'apport de ce marqueur est, encore une fois, discutable dans les situations cliniques tout à fait typique d'œdème pulmonaire cardiogénique ou inversement lorsqu'il existe un diagnostic alternatif patent tel qu'un pneumothorax ou une pneumonie franche lobaire aiguë, sauf bien entendu si l'on suspecte une part cardiogénique surajoutée chez un patient ayant une comorbidité myocardique. Enfin, au-delà de ses performances diagnostiques, l'élévation du taux de BNP semble avoir une valeur prédictive de la survenue d'événements cardiovasculaires graves à court et long terme [16].
La procalcitonine (PCT) est le précurseur de l'hormone hypocalcémiante la calcitonine. Normalement indétectable dans le sérum de sujets sains, ses taux augmentent de manière sensible et spécifique au cours des infections bactériennes et parasitaires sévères mais pas dans les infections virales ou les syndromes inflammatoires d'origine non-infectieuse. Après stimulation endotoxinique, la PCT est détectable dès la troisième heure suivant le stimulus avec une demi-vie de 24 à 30 h. Il s'agit donc d'un marqueur de cinétique rapide expliquant certains faux négatifs chez des patients déjà sous antibiothérapie efficace. Son utilisation aux urgences est d'autant plus intéressante que le résultat peut être obtenu en moins d'une heure sur automate ou en dosage semi-quantitatif et qu'il s'agit d'un marqueur stable ex-vivo ne nécessitant pas de précaution de conservation particulière. C'est en 1993 que Assicot et al. ont rapporté pour la première fois ce rôle de marqueur biologique de l'infection bactérienne sur une population d'urgences pédiatriques [17]. Depuis, de nombreuses études sont venues confirmer l'apport de ce marqueur dans le diagnostic mais surtout le pronostic des états infectieux sévères, notamment en réanimation [18] [19]. Aux urgences, la problématique est de deux ordres : identifier parmi les nombreux patients présentant un tableau d'allure infectieuse ceux ayant effectivement une infection bactérienne, et apprécier la gravité d'une infection bactérienne lorsqu'elle est diagnostiquée. Dans notre expérience, la PCT présente avant tout un intérêt par sa valeur prédictive positive qui permet d'affirmer (pour des taux supérieurs à 2 ng·mL-1 en moyenne, pour une normale < 0,5 ng·mL-1) l'existence d'une part septique dans le tableau présenté. Pour un seuil à 0,5 ng·mL-1, nous avons rapporté une sensibilité de 35 % et une spécificité de 99 % pour le diagnostic d'infection systémique chez des patients consultant aux urgences et chez qui un dosage de C réactive protéine était demandé [20]. Cette faible sensibilité s'explique par l'hétérogénéité des patients inclus dans cette étude, en termes de pathologie (en raison du critère d'inclusion large) et de gravité des états infectieux. Clairement, la grande majorité des patients infectés vus aux urgences ne présentent pas de critères de gravité et donc n'élèvent que modestement leur PCT (l'augmentation de la PCT étant intimement liée à l'intensité de la réaction systémique). Ceci est illustré par le fait qu'en diminuant le seuil de positivité de la PCT à 0,2 ng·mL-1, nous obtenions une sensibilité nettement meilleure de 62 % sans altérer notablement la spécificité (88 %). Le raisonnement est superposable à celui appliqué à la troponine aux urgences, où l'on sait que même une très faible augmentation témoigne d'une souffrance myocardique dont il faudra tenir compte dans la prise en charge du patient. De la même façon, une faible augmentation de la PCT témoigne le plus souvent d'un sepsis débutant et devra faire envisager la mise en route d'une antibiothérapie dès lors qu'un foyer infectieux est identifié. La valeur pronostique de la PCT est encore plus forte : dans notre étude, les patients infectés ayant une PCT > 0,5 ng·mL-1 étaient significativement plus à risque de décéder de cause infectieuse à 1 mois que ceux ayant une valeur normale (p = 0,001, Odds ratio : 31,6) ; tous les patients décédés avaient une PCT > 1 ng·mL-1 (1,47-42,2) [20]. Cette information est primordiale pour l'urgentiste : en présence d'un patient ayant une infection bactérienne probable sans critères de gravité mais une PCT élevée (en règle > 2 ng·mL-1) l'augmentation de ce marqueur permet de considérer ce patient comme à haut risque de développer un sepsis sévère. Les conséquences doivent en être tirées en ce qui concerne l'orientation d'un tel patient qui, jusqu'à preuve du contraire, ne devra pas être autorisé à retourner au domicile, voire sera hospitalisé dans une unité permettant une surveillance rapprochée des constantes vitales.
Parmi les applications plus ciblées de la PCT aux urgences, la première à avoir été étudiée est le diagnostic étiologique des méningites, aussi bien chez l'adulte que chez l'enfant où la PCT a une sensibilité de 70 à 100 % et une spécificité de 100 % pour le diagnostic de méningite bactérienne [21] [22]. Cette application trouve notamment son utilité dans les méningites puriformes aseptiques ou les méningites à formule panachée mais à examen direct négatif. Récemment en pédiatrie, il a été montré que l'utilisation en routine de la PCT permettait ainsi d'économiser des journées d'hospitalisation et d'antibiothérapie avec une sécurité suffisante [23].
Autre domaine où le dosage de la PCT semble intéressant, celui du diagnostic d'infection du liquide d'ascite chez le cirrhotique, situation où les données analytiques du liquide d'ascite sont souvent difficiles à interpréter et où la documentation microbiologique fait souvent défaut [24].
En résumé, les applications principales de la PCT aux urgences sont de deux ordres :
- diagnostic d'infection bactérienne devant un état de choc par exemple, ou bien en présence d'un tableau clinique fruste notamment dans la population gériatrique où la sémiologie infectieuse et/ou la biologie inflammatoire peuvent faire défaut ;
- pronostic d'une infection bactérienne typique (pyélonéphrite, pneumopathie), des taux élevés de PCT traduisant une réaction systémique sévère, c'est-à-dire un systemic inflammatory response syndrome (SIRS) d'origine infectieuse, donc un sepsis, pour reprendre les termes de la conférence de consensus de l'ACCP/SCCM [25].
Les marqueurs biologiques disponibles sont de plus en plus nombreux et vont l'être encore davantage dans les années à venir. Leur application dans les services d'urgence doit être envisagée en tenant compte de la spécificité du mode d'exercice propre à ces services, c'est-à-dire avant tout le triage et l'orientation des patients. Certains ont parfaitement leur place car répondant à ces objectifs, d'autres (comme le dosage des D-dimères) manquent de lisibilité car n'apportant pas toujours d'information supplémentaire dans certaines situations cliniques. D'une manière générale, comme pour toute demande d'examen biologique (mais encore plus dans le cas des marqueurs, ne serait-ce qu'en raison de leur coût élevé) le médecin urgentiste doit apprécier avant leur prescription l'apport réel du résultat dans sa démarche diagnostique, en envisageant d'emblée les trois réponses possibles du biologiste : marqueur franchement positif, franchement négatif ou intermédiaire. L'utilisation la plus rationnelle de ces marqueurs passe par l'excellence de l'analyse clinique du patient (interrogatoire policier et examen clinique) permettant ainsi d'optimiser la probabilité pré-test que le patient ait tel ou tel diagnostic ou pathologie. C'est dans cette situation que l'apport du marqueur biologique est le plus performant, influant directement sur la prise en charge thérapeutique ou l'orientation du patient.
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