Conférences d'actualisation 2000, p. 61-82.
© 2000 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS, et SFAR

Utilisation des morphiniques
chez l'enfant

I. Constant, A.E. Bennoun

Service d'anesthésie, hôpital Armand-Trousseau, 26 rue du D^r Arnold Netter, 75571 Paris cedex 12, France

La mise en évidence des conséquences délétères du stress douloureux chez le jeune enfant, associée aux études neurophysiologiques mettant en évidence la maturation des voies nociceptives, ont conduit ces quinze dernières années à une prise de conscience générale de la douleur de l'enfant. Malgré cette évolution, la prise en charge thérapeutique de la douleur de l'enfant reste encore moindre que celle de l'adulte. Dans le contexte périopératoire, les dérivés morphiniques sont les éléments essentiels de l'arsenal thérapeutique. Leur utilisation optimale chez l'enfant repose sur la maîtrise de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie de ces produits en fonction de l'âge. Après avoir rappelé les principes de pharmacologie générale des morphiniques et leurs spécificités pédiatriques, nous détaillerons les principaux agonistes utilisés essentiellement en période peropératoire ; la morphine et les autres morphiniques postopératoires seront également abordés ainsi que leurs règles de prescription.

PHARMACOLOGIE GÉNÉRALE

Mode d'action

Les morphiniques agissent au niveau de trois principaux types de récepteurs spécifiques (, , ) dont la stimulation produit un effet pharmacologique déterminé. L'analgésie induite par les morphiniques pourrait être médiée plus spécifiquement par les récepteurs ₁, alors que les effets secondaires (dépression respiratoire) le seraient par les récepteurs ₂ ; les récepteurs ₃ pourraient jouer un rôle dans les processus immunitaires. L'activation des récepteurs induit une analgésie modérée, associée à une sédation et à une dépression respiratoire très modérée. L'activation des récepteurs induit une analgésie, dont les caractéristiques sont encore mal connues ; ces récepteurs pourraient être impliqués dans les processus de tolérance aux opiacés.

À l'étage moléculaire, l'ensemble des processus induits par la stimulation des récepteurs morphiniques conduit à une diminution de l'AMPc intracellulaire, à une diminution de la conductance calcique et/ou à une augmentation de la conductance potassique [1]. Ces modifications se traduisent à l'échelon cellulaire par une diminution de l'activation cellulaire avec diminution de la libération du neurotransmetteur et diminution de la fréquence de décharge du neurone (inhibitions pré- et postsynaptiques). La répartition des récepteurs morphiniques est complexe et reflète les multiples niveaux d'action de ces substances [2]. Les mécanismes de l'analgésie morphinique sont encore discutés à l'heure actuelle. Parmi les hypothèses permettant d'intégrer à la fois l'expérience clinique de l'usage des morphiniques et les études neurophysiologiques expérimentales on peut avancer à l'heure actuelle deux modes d'action principaux et synergiques des morphiniques :

- les effets analgésiques spinaux des morphiniques liés à l'activation des récepteurs localisés dans les couches superficielles de la corne dorsale (principalement de type chez l'adulte), et dont l'activation entraîne une diminution de la libération de substance P (blocage direct de la transmission du message douloureux) ;

- les effets analgésiques supra-spinaux des morphiniques sont encore mal élucidés ; ils pourraient impliquer une altération du codage de l'information nociceptive issue de la périphérie, par le biais d'une inhibition des contrôles inhibiteurs issus du tronc cérébral et déclenchés par une stimulation douloureuse (CIDN).

Les effets supra-spinaux apparaîtraient pour de faibles doses de morphiniques, et seraient complétés par les effets spinaux à plus forte dose [3]. Une éventuelle action de la morphine sur des récepteurs périphériques est discutée [4]. Il semble que cet effet analgésique ne soit présent qu'en cas d'inflammation locale et mette en jeu des récepteurs opioïdes situés sur des fibres afférentes primaires A, ou C. Actuellement les applications cliniques de l'action périphérique de la morphine restent encore très limitées.

Puissance d'action

Tous les agonistes morphiniques ont les mêmes propriétés pharmacologiques dépendant de la dose, notamment pour les effets analgésiques, dépresseurs respiratoires et les effets digestifs. Ils diffèrent entre eux principalement par leur puissance et leurs délai et durée d'action.

Leur puissance dépend de deux caractéristiques : l'affinité de la molécule pour le récepteur et son activité intrinsèque. L'affinité d'une substance pour son récepteur se caractérise par la facilité avec laquelle celle-ci se fixe à son site récepteur. L'affinité conditionne la puissance d'un morphinique, mais également sa demi-vie de dissociation. L'activité intrinsèque peut être définie comme la capacité de la substance à produire un effet biologique maximal. Elle dépend du nombre de récepteurs occupés par l'agent opiacé pour produire son effet. Les morphiniques, dont l'effet maximal est obtenu lorsqu'une petite population de récepteurs est occupée, sont des agonistes (morphine, fentanyl...), alors que ceux qui n'ont qu'un effet partiel, malgré l'occupation de la totalité des récepteurs disponibles, sont des agonistes partiels (buprénorphine).

Pharmacocinétique

Les délais et durées d'action des morphiniques dépendent de leurs propriétés pharmacocinétiques.

Demi-vie d'équilibration au site d'action

La diffusion des morphiniques au niveau du site d'action dépend de leurs propriétés physico-chimiques (tableau I). Ainsi la fraction libre (non liée aux protéines et non ionisée) de chaque substance mais également sa liposolubilité conditionnent l'index de diffusion de chaque agoniste morphinique. Cet index (= fraction diffusible x liposolubilité x volume du compartiment central) rend compte des délais et des durées d'action de chaque produit. Le fentanyl, l'alfentanil et le sufentanil ont des index de diffusion meilleurs que ceux de la morphine, ce qui explique leur délai d'action court et leur durée d'action brève lorsque la dose injectée n'est pas trop importante.

Demi-vie rapportée au contexte clinique

La demi-vie rapportée au contexte clinique (context-sensitive half time) est un paramètre pharmacocinétique qui découle d'une simulation informatisée, à partir des paramètres pharmacocinétiques connus et publiés [5] : il s'agit du temps de décroissance de 50 % de la concentration dans le compartiment central après des durées variables de perfusion continue (figure 1). Ce délai traduit l'accumulation du médicament dans l'organisme. L'état d'équilibre n'étant pas atteint, ce paramètre est indépendant de la demi-vie terminale pour les morphiniques pour des temps de perfusion inférieurs à 6-8 h [6].

Le concept de demi-vie contextuelle plus proche de la pharmacodynamie, est préféré à l'heure actuelle à celui de la demi-vie d'élimination. La plupart des agents anesthésiques présentent des effets cliniques dont la durée est essentiellement conditionnée par la redistribution du produit, qui abaisse sa concentration au niveau des sites récepteurs. La demi-vie contextuelle permet ainsi une approche plus clinique de la pharmacocinétique et autorise les comparaisons notamment entre les différents morphiniques [6].

Pharmacocinétique de la voie péridurale

Après administration par voie péridurale, une substance peut soit diffuser à travers la dure-mère, se diluer dans le LCR et se fixer aux récepteurs spécifiques ou non spécifiques, soit se résorber dans le sang par l'intermédiaire des vaisseaux périduraux, soit encore se fixer au niveau des graisses de l'espace péridural [7]. Il existe par ailleurs une diffusion verticale vers les structures sus-jacentes supraspinales. La liposolubilité de la substance conditionne l'importance relative de chacun de ces devenirs. Plus l'agent est liposoluble et plus la fixation dans les graisses est importante, par ailleurs plus il est liposoluble plus la résorption sanguine est rapide. Ces deux facteurs contribuent à diminuer la quantité de morphiniques susceptible de traverser les feuillets des méninges pour agir au niveau médullaire. Il existe une relation biphasique entre la liposolubilité et la perméabilité des feuillets méningés, liée à la nature mixte (aqueuse et lipidique) de la barrière hémato-méningée [8]. Ainsi, les morphiniques à liposolubilité intermédiaire (alfentanil) diffusent mieux vers les neurones que ceux très liposolubles (fentanyl, sufentanil) ou peu liposolubles (morphine). Avec la morphine, les pics de concentration dans le LCR sont élevés et retardés (1 h), et la décroissance est lente, alors qu'avec un morphinique liposoluble les pics sont plutôt bas et obtenus en quelques minutes mais la décroissance est rapide [9]. Plus le morphinique est liposoluble, plus la dose nécessaire par voie péridurale est proche de celle utilisée par voie intraveineuse [10] et plus les effets analgésiques sont de nature systémique, nécessitant d'utiliser une solution adrénalinée pour diminuer la résorption vasculaire [11].

Pharmacocinétique de la voie transdermique

Il s'agit d'une nouvelle voie d'administration proposée pour les morphinique très liposolubles comme le fentanyl. La surface d'application semble conditionner la vitesse de libération. La biodisponibilité par cette voie peut être très élevée, mais sa variabilité est importante [12]. Cette voie d'administration se caractérise par des variations plasmatiques lentes et retardées du pic morphinique, associées à une grande variabilité interindividuelle. Du fait de sa faible maniabilité, qui interdit tout processus de titration, cette voie d'administration est préférée dans le cadre de l'administration chronique [14].

Figure 1. Simulations du temps nécessaire à la décroissance de 50 % de la concentration plasmatique du produit après une perfusion de rémifentanil, de fentanyl, d'alfentanil et de sufentanil.
Les simulations sont réalisées à partir des paramètres pharmacocinétiques calculés chez l'adulte. D'après Egan TD, et al [6].

Pharmacodynamie

Les effets des agonistes morphiniques sont résumés dans le tableau II.

Parmi les effets indésirables, la dépression respiratoire est le plus redouté. Les morphinomimétiques dépriment les centres bulbaires impliqués dans la réponse à l'hypercapnie et à l'hypoxie et dans le contrôle de la fréquence respiratoire dès les plus faibles doses. Cette action dépressive respiratoire évolue parallèlement à l'analgésie morphinique dont elle est indissociable. Elle est constamment associée à une baisse importante du degré de vigilance. Tous les morphinomimétiques exercent une dépression respiratoire de même intensité à dose équi-analgésique. Par ailleurs la douleur antagonise la dépression respiratoire des morphiniques.

Spécificités pédiatriques

Spécificités modifiant la pharmacologie

Les spécificités pédiatriques modifiant la pharmacologie des morphiniques hors période néonatale sont peu nombreuses.

Chez le nourrisson, il existe quelques spécificités essentiellement représentées par des modifications des secteurs hydriques (augmentation relative du secteur extracellulaire) et des capacités métaboliques (hypermétabolisme relatif par rapport à l'adulte) qui conduisent d'une façon générale à une majoration du volume de distribution associée à une élévation des capacités d'élimination des produits (tableau III). Ceci conduit en général à une augmentation des doses efficaces des agents.

Le grand enfant ne se distingue pas réellement de l'adulte jeune et sain. On peut considérer qu'il s'agit en quelque sorte d'un organisme dont le fonctionnement est optimal et encore dépourvu de tout signe de dégénérescence.

Spécificités de la période néonatale

Seule la période néonatale présente de réelles spécificités en termes de pharmacocinétique et de pharmacodynamie des morphiniques.

Les données physiopathologiques concernant la perception de la douleur et le développement du système opioïde sont issues d'études animales essentiellement réalisées chez le rat. Après considération des difficultés liées à l'extrapolation du rat à l'homme, on peut cependant avancer quelques principes.

- Les voies de perception de la douleur existent chez le nouveau-né bien qu'elles soient anatomiquement et fonctionnellement différentes de celles de l'adulte (notamment diminution de la modulation supraspinale de la transmission des informations douloureuses). La plasticité de ces voies nerveuses semble un élément essentiel caractéristique de la période néonatale. Le système opioïde est également présent mais partiellement immature chez le nouveau-né [15]. La localisation et la répartition des récepteurs opioïdes diffèrent sensiblement de l'adulte. Ainsi au niveau de la corne dorsale de la moelle, les récepteurs à prédominance sont trouvés de la profondeur à la superficie. Au-delà du rôle dans l'analgésie, ce système semble être impliqué dans la régulation de la croissance du tissu neuronal.

- Il est actuellement bien établi qu'un stimulus douloureux entraîne chez le nouveau-né une réponse s'exprimant au moins en termes hormonal ou neurovégétatif. Chez le rat nouveau-né la morphine (1 mg · kg^-1) diminue la réponse aux stimuli nociceptifs par effet analgésique, distinct des effets sédatifs [16].

- Compte tenu de ces réponses potentiellement délétères, les analgésiques morphiniques sont de plus en plus largement prescrits, afin de diminuer le stress douloureux chez le nouveau-né, notamment en période périopératoire [17].

Les règles de prescription des morphiniques chez le nouveau-né et le jeune nourrisson reposent sur des données pharmacocinétiques sensiblement différentes de celles de l'adulte. En général, ces différences sont la conséquence soit d'une augmentation de la fraction efficace du produit, soit d'une immaturité des processus d'élimination des opioïdes (cf supra). De plus, des spécificités pharmacodynamiques telles qu'une augmentation de la perméabilité de la barrière hématoméningée sont souvent évoquées et discutées. La variabilité interindividuelle dans ce contexte de maturation physiologique est très importante. Ces caractéristiques associées à une absence de prédictibilité de la sensibilité du nouveau-né aux opioïdes justifient une surveillance stricte des effets dépresseurs respiratoires chez le nouveau-né recevant un morphinique.

MORPHINIQUES UTILISÉS PRINCIPALEMENT
EN PEROPÉRATOIRE

Fentanyl

Le fentanyl est un agoniste morphinique de synthèse, dérivé des phénylpipéridines avec une puissance analgésique environ 50 à 100 fois supérieure à celle de la morphine. Sa liposolubilité est élevée et il est fortement lié aux protéines. Son délai d'action est rapide de l'ordre de 1 min, et sa durée d'action est de 30 à 45 min. Il est largement métabolisé au niveau hépatique et son élimination est diminuée en cas d'altération du débit sanguin hépatique. Le volume de distribution diminue quand l'âge augmente, la clairance plasmatique est un peu supérieure chez l'enfant par rapport à l'adulte. Chez le prématuré et le nouveau-né présentant une pathologie abdominale, la clairance plasmatique du fentanyl est très diminuée conduisant à une prolongation importante de sa demi-vie d'élimination [18] [19]. Chez des nouveau-nés ventilés, la dose moyenne de fentanyl permettant une sédation adéquate est plus faible chez les prématurés par rapport aux nouveau-nés à terme (0,65 vs 0,75 g · kg ^-1 · h ^-1) ; dans ce contexte des phénomènes de tolérance apparaissent rapidement [20]. Le fentanyl provoque une rigidité thoracique néfaste en période néonatale justifiant l'emploi simultané d'un myorelaxant lorsque les doses sont supérieures à 5 g · kg ^-1 [21]. Une vitesse élevée d'injection semble majorer l'incidence de ces épisodes de rigidité thoracique. Par ailleurs, si la durée d'action du fentanyl est relativement courte, le risque de dépression respiratoire est prolongé (2 à 3 h) surtout en cas d'injections répétées ou de perfusion continue compte tenu de son accumulation et sa redistribution à partir des compartiments de stockage. L'utilisation de fentanyl lors de la sédation pour des actes douloureux chez l'enfant s'accompagne dans 20 % des cas d'une dépression respiratoire infraclinique (ETCO₂ > 50 mmHg ou SpO₂ < 90 %), et impose donc dans ce cadre le monitorage de l'ETCO₂ nasal ou de l'oxymétrie de pouls [22]. La posologie usuelle du fentanyl par voie intraveineuse est de 1 à 3 g · kg ^-1, mais des doses beaucoup plus importantes peuvent être utilisées en chirurgie cardiaque (20 à 50 g · kg ^-1).

L'administration péridurale de fentanyl par voie caudale en association avec les anesthésiques locaux prolonge la durée de l'analgésie chirurgicale [23]. Par ailleurs son utilisation par voie péridurale, en général à des doses de l'ordre de 1 à 2 g · kg ^-1 et en association à la bupivacaine, procure une analgésie postopératoire satisfaisante après chirurgie thoracique [24], orthopédique [25] ou abdominale basse [26]. Les effets secondaires associés à cette utilisation sont essentiellement représentés par les nausées-vomissements et le prurit, dont l'incidence peut dépasser 50 % [25] et la rétention urinaire observée dans environ 25 % des cas [27]. La survenue d'une dépression respiratoire dans ce contexte semble exceptionnelle, mais reste théoriquement possible et justifie une surveillance respiratoire adaptée. Par rapport à une injection de morphine administrée par voie péridurale, le fentanyl, associé en perfusion continue aux anesthésiques locaux, procure une analgésie comparable avec moins d'effets secondaires (dépression respiratoire, nausée vomissements et prurit) [26] [27] [28].

Le fentanyl est actuellement proposé en patch transdermique contenant une quantité déterminée de produit [12] [13] [29]. Le pic plasmatique est obtenu vers la 14^e heure chez l'adulte et reste constant au moins jusqu'à la 24^e heure [12]. Après retrait du patch, les concentrations plasmatiques décroissent lentement et sa demi-vie d'élimination est en moyenne de 17 heures, alors qu'elle n'est que de 6 heures chez les mêmes patients au décours d'une administration intraveineuse. Une étude réalisée en oncologie pédiatrique retrouve les mêmes paramètres après l'application d'un patch délivrant 25 g · h ^-1 [13]. Des études complémentaires sont nécessaires pour préciser la place de ce moyen thérapeutique en période postopératoire.

Alfentanil

L'alfentanil est un dérivé de synthèse du fentanyl, dont il se distingue par une puissance d'action inférieure (environ 7 fois moins puissant), un délai et une durée d'action plus courts expliqués en partie par son faible volume de distribution (cf. infra). La liaison protéique de l'alfentanil (alpha1 glycoprotéine et albumine) est plus forte que celle du fentanyl, mais son pKa plus bas explique que la fraction non ionisée soit plus élevée que celle du fentanyl. Moins liposoluble que ce dernier, l'alfentanil est essentiellement métabolisé par le foie. Sa durée d'action dépend principalement de son élimination et très peu de sa redistribution. Chez l'enfant, il existe par rapport à l'adulte une augmentation de la clairance associée à une diminution du volume de distribution qui conduisent à une diminution de la demi-vie d'élimination (40 vs 97 min) [30]. Chez le nouveau-né, l'allongement de la demi-vie est essentiellement lié à une diminution marquée de la clairance hépatique (cytochrome P450) [31].

Utilisé en bolus à la dose de 15 g · kg ^-1, l'alfentanil associé au propofol permet d'une part l'intubation trachéale dans de bonnes conditions chez l'enfant non curarisé et d'autre part atténue la réponse hémodynamique liée à ce geste [32] [33] [34]. Dans le même sens, l'utilisation de bolus d'alfentanil (10 à 20 g · kg ^-1) chez le nouveau-né facilite l'intubation trachéale et diminue la réponse au stress, mais expose au risque de rigidité thoracique [35].

En pratique l'alfentanil est souvent utilisé en injection unique (10-30 g · kg ^-1) dans le cadre de la chirurgie ambulatoire d'intensité douloureuse modérée. Chez le jeune nourrisson ce produit se présente comme une alternative intéressante bien que non évaluée à l'utilisation du fentanyl dans le cadre de la chirurgie de courte durée, comme la sténose du pylore. Son utilisation en perfusion continue est possible (1 à 2 g · kg ^-1 · min ^-1), mais lui fait perdre ses avantages liés à son élimination rapide. Les simulations automatisées montrent que chez l'adulte la demi-vie contextuelle est de l'ordre de 50 min au-delà d'une heure de perfusion [36]. Par ailleurs, l'administration d'un inhibiteur du cytochrome P450 induit une augmentation de la durée d'action de l'alfentanil [37].

Sufentanil

Le sufentanil est un morphinique de synthèse présentant une haute affinité pour les récepteurs mu. Ce produit est l'agoniste le plus puissant dans l'arsenal thérapeutique disponible à l'heure actuelle (5 à 10 fois plus puissant que le fentanyl). Son index thérapeutique est de loin le plus élevé de tous les morphiniques. Il est très liposoluble et fortement lié aux protéines. En raison d'une clairance augmentée, sa demi-vie d'élimination est plus courte chez l'enfant que chez l'adulte [38]. En revanche chez le nouveau-né, on observe une augmentation du volume de distribution associé à une diminution de la clairance conduisant à un allongement marqué de la demi-vie d'élimination [39] [40]. Comme pour les autres morphiniques les variations interindividuelles sont marquées et la fraction libre augmentée [41].

Comme le fentanyl, le sufentanil procure une excellente stabilité hémodynamique particulièrement intéressante dans le cadre de la chirurgie cardiaque [42]. Dans ce contexte et chez le nouveau-né, le sufentanil administré à haute dose prévient la réponse au stress et semble améliorer l'évolution postopératoire par rapport à l'association halothane et morphine [43]. Utilisé en réanimation néonatale, chez des nouveau-nés ventilés, le sufentanil permet une analgésie et une sédation bien tolérées (bolus de 0,2 g · kg ^-1, puis perfusion continue de 0,05 g · kg ^-1 · h ^-1) [44].

Réservé il y a quelques années à la chirurgie cardiaque, le sufentanil est à l'heure actuelle largement utilisé en anesthésie pédiatrique. Son principal avantage par rapport au fentanyl est sa moindre accumulation en cas de d'anesthésie prolongée (> 3 h) démontrée chez l'adulte et probablement vraie chez l'enfant (hors nouveau-né) [45]. Ainsi, dans la chirurgie de longue durée son administration devrait permettre une extubation plus rapide qu'avec le fentanyl avec une analgésie résiduelle plus prolongée. De plus, dans le contexte de la chirurgie douloureuse de courte durée, le sufentanil offre par rapport à l'alfentanil une levée de l'analgésie moins brutale. Son indication apparaît assez large, couvrant tous les types d'interventions dites douloureuses de durée supérieure ou égale à 1 heure.

La posologie usuelle du sufentanil par voie intraveineuse est de 0,2 à 0,5 g · kg ^-1 en bolus et de 0,1 à 0,5 g · kg ^-1 · h ^-1 en perfusion continue [46].

Chez l'adulte, l'administration péridurale (1 g · kg ^-1) ou intrathécale (0,2 g · kg ^-1) de sufentanil, procure une analgésie profonde d'installation rapide mais de brève durée (1 à 3 h). La décroissance de la concentration du sufentanil est plus rapide dans le LCR que dans le sang. Ces effets sont liés au passage systémique du morphinique hautement liposoluble [47].

Chez l'enfant, cette voie d'administration semble présenter assez peu d'intérêt, compte tenu d'une part de la brièveté de l'analgésie et d'autre part des effets secondaires évoluant en parallèle [48].

Rémifentanil

Le rémifentanil est un morphinique de synthèse de type méthyl-ester, dérivé de l'acide propanoïque phénylamino-pipéridine, d'apparition récente sur le marché. Sa puissance d'action se situe entre celle du fentanyl et de l'alfentanil. Cet agoniste se distingue des autres morphiniques par son métabolisme par les estérases plasmatiques et tissulaires non spécifiques. Cette élimination, indépendante des capacités d'élimination hépatique ou rénale, lui confère un profil pharmacocinétique particulier caractérisé essentiellement par une très courte demi-vie (de moins de 10 min chez l'adulte), très peu dépendante du volume de distribution associée à une faible variabilité interindividuelle [49]. Ces propriétés conduisent à une utilisation du produit en perfusion continue ; sa grande maniabilité permet une titration de la vitesse de perfusion en fonction d'une part des effets analgésiques et d'autre part des éventuels effets secondaires évoluant en parallèle. Sur le plan pharmacodynamique, l'effet du remifentanil disparaît en quelques minutes après arrêt de la perfusion indépendamment de sa durée [50]. Les délais de réveil ou d'extubation, observés lors de l'utilisation du remifentanil, sont en fait le plus souvent conditionnés par les agents hypnotiques associés.

Son utilisation chez l'enfant est encore peu développée. Des études pharmacocinétiques préliminaires réalisées chez l'enfant de plus de 1 an sont en faveur d'un profil pharmacocinétique similaire à celui de l'adulte [51]. Une étude comparative récente, réalisée chez des enfants de 2 à 12 ans opérés d'un strabisme, montre que l'utilisation du rémifentanil à la dose de 1 g · kg ^-1 · min ^-1, soit deux fois ED50 de l'adulte, diminue l'incidence des épisodes d'hypoxémie postopératoire, mais majore les épisodes de bradycardie peropératoire et les scores de douleurs postopératoires par rapport à l'utilisation de l'alfentanil [52]. L'augmentation des scores de douleurs après utilisation du rémifentanil est un problème fréquemment décrit en pratique clinique. Ainsi, la comparaison du fentanyl et du rémifentanil dans l'amygdalectomie retrouve cette majoration des scores de douleur dans le groupe rémifentanil, malgré une injection peropératoire de morphine (0,05 mg · kg ^-1) [53]. Ce phénomène probablement lié à la levée brutale de l'analgésie morphinique associé à un stimulus douloureux persistant, impose la prise en charge anticipée peropératoire de la douleur postopératoire par injection de 0,1 mg · kg ^-1 de morphine 30 min avant l'arrêt du rémifentanil [54]. De plus, l'utilisation du rémifentanil, en association avec le midazolam dans le cadre d'une sédation consciente chez l'enfant, expose à des risques importants de dépression respiratoire [55]. L'incidence des vomissements n'est pas majorée par l'administration peropératoire de rémifentanil comparée à celle que l'on observe après une anesthésie sans morphinique (desflurane ou sévoflurane) [56] [57].

Chez le nouveau-né, le profil pharmacocinétique du rémifentanil semble comparable à celui de l'enfant plus âgé [58]. Cependant il semble exister une différence au moins en termes de pharmacodynamie, entre les nouveau-nés de moins de 7 jours et ceux plus âgés. Ainsi les délais de réveil sont nettement plus longs chez les premiers (15 min) que chez les seconds (4 min) après une perfusion d'un débit maximum de 0,25 g · kg ^-1 · min ^-1 de rémifentanil pendant environ 3 h [59]. Il convient par ailleurs de signaler la grande sensibilité des nouveau-nés et jeunes nourrissons aux effets bradycardisants du rémifentanil particulièrement délétères dans ce contexte (chronodépendance du débit cardiaque). Cette sensibilité justifie l'utilisation de faibles débits de perfusion (maximum 0,25 g · kg ^-1 · min ^-1) au moins dans la phase initiale de titration du produit. Utilisé dans ces conditions, le rémifentanil pourrait être une alternative intéressante, notamment en cas de nécessité d'extubation rapide après chirurgie de longue durée [60]. Cependant la réalisation d'études complémentaires chez le jeune enfant semble indispensable afin d'établir des recommandations pratiques d'utilisation fondées sur une expérience clinique suffisante.

MORPHINIQUES UTILISÉS PRINCIPALEMENT
EN PÉRIODE POSTOPÉRATOIRE (tableau IV)

Agonistes partiels et agonistes-antagonistes

Le profil d'activité des agonistes partiels et des agonistes-antagonistes est différent de celui des agonistes. Lorsque l'on augmente la posologie, l'effet agoniste s'exerce jusqu'à une dose seuil. Au-delà, l'effet agoniste n'augmente plus (effet plafond) et, dans le cas des agonistes-antagonistes, un effet antagoniste peut se développer.

Buprénorphine

La buprénorphine est un agoniste partiel agissant au niveau des récepteurs et . Une des caractéristiques de cet agoniste partiel est la dissociation extrêmement lente du complexe buprénorphine-récepteur, ce qui présente des avantages (longue durée d'action et faible risque de dépendance), mais aussi des inconvénients comme la faible efficacité voire l'inefficacité de la naloxone, en particulier pour antagoniser un surdosage ou une dépression respiratoire [61]. En effet, la demi-vie de dissociation du complexe buprénorphine-récepteur est de 166 min contre 6,8 min pour le fentanyl [62]. La durée de l'analgésie après administration de buprénorphine dépend donc peu de ses caractéristiques pharmacocinétiques, mais surtout de son interaction avec les récepteurs opiacés. Il est donc recommandé de prescrire cet analgésique à la demande, lors de la réapparition de la symptomatologie douloureuse, et d'éviter toute prescription systématique. La forme injectable n'a pas d'AMM en pédiatrie et seule la voie sublinguale est autorisée au-delà de 7 ans. L'absorption par cette voie est excellente, le délai d'action est de 15 à 60 min, l'effet maximal est obtenu en 120 min et la durée d'action est de 8 à 10 h. Les risques de dépression respiratoire retardée imposent une surveillance de la ventilation [63]. Les vomissements et la sédation semblent également un peu plus importants qu'avec la morphine [63] [64]. D'une façon générale, la buprénorphine est peu préconisée en milieu pédiatrique compte tenu de ses effets secondaires.

Nalbuphine

La nalbuphine est un antagoniste des récepteurs et un agoniste partiel des récepteurs . Comme les autres morphinomimétiques, son métabolisme est principalement hépatique. Sa demi-vie d'élimination est plus courte chez l'enfant et le nourrisson que chez l'adulte [65] (tableau III). L'activité analgésique de cet agent est typiquement celle d'un agoniste-antagoniste. L'effet plafond, correspondant à l'activité analgésique et à la dépression respiratoire maximales, est de l'ordre de 0,3-0,5 mg · kg ^-1. Au-delà, l'activité analgésique n'augmente plus et des effets indésirables à type de sédation, de troubles du comportement, de nausées et de vomissements sont habituels [66]. Aux doses correspondant à l'effet plafond, la dépression ventilatoire se limite à une diminution de la réponse ventilatoire au CO₂ de l'ordre de 50 %, sans traduction sur les paramètres ventilatoires mesurés en clinique [67]. De ce fait, la nalbuphine est considérée par beaucoup comme un antalgique mineur, l'effet plafond limitant l'effet analgésique et le risque de dépression respiratoire. Cet agent peut donc être administré sans surveillance particulière, mais il est souvent insuffisant pour la phase postopératoire immédiate d'une chirurgie majeure. Il n'a donc d'intérêt que dans les suites d'une chirurgie peu douloureuse ou en relais de l'administration d'agonistes morphiniques [67]. Il modifie peu le transit intestinal et n'augmente pas la pression des voies biliaires. Comme pour tous les agonistes-antagonistes, l'activité antagoniste prédomine si l'agent est administré immédiatement après un agoniste. Cette activité antagoniste de la nalbuphine peut être utilisée, afin de diminuer les effets secondaires des agonistes morphinique [68].

L'utilisation de la nalbuphine par voie rectale bien que non évaluée dans la littérature, semble se développer dans la pratique clinique, notamment dans le contexte de l'urgence [69].

Morphine

C'est la référence à partir de laquelle on apprécie l'efficacité des autres morphiniques de synthèse. La morphine est principalement métabolisée par le foie, par glycuroconjugaison en morphine-3-glucuronide (M3G), métabolite inactif, et morphine-6-glucuronide (M6G), métabolite doué de propriétés analgésiques [70] [71] [72]. L'élimination de ces métabolites est retardée en cas d'insuffisance rénale [73] [74]. Chez le nouveau-né, il a été observé une diminution des rapports urinaires de M3G/morphine et M6G/morphine, qui confirme la notion de limitation des capacités de conjugaison en période néonatale [75]. Dans ce sens, les études pharmacocinétiques ont mis en évidence une prolongation importante de sa demi-vie d'élimination en période néonatale par rapport à celle mesurée chez l'adulte (6,8 vs 2,9 h), en raison d'une diminution de la clairance (tableau III) [76]. À dose identique, les concentrations plasmatiques seront donc plus élevées et vont décroître plus lentement chez le nouveau-né que chez le nourrisson ou l'adulte. Des épisodes convulsifs ont été rapportés chez le nouveau-né lors de l'administration postopératoire continue de morphine témoignant des risques d'accumulation [77]. Des études récentes montrent que la clairance atteint des valeurs comparables à celles de l'adulte dans le premier mois de vie, il semble que cette maturation soit plus rapide chez les enfants bénéficiant d'une chirurgie non cardiaque que chez ceux bénéficiant d'une chirurgie cardiaque [78] [79]. L'immaturité des fonctions hépatiques et rénales en période néonatale rend compte en partie des risques de dépression respiratoire prolongée après administration de morphine justifiant de ne l'administrer chez le nouveau-né que sous couvert d'une étroite surveillance respiratoire. Il semble que ces effets respiratoires, plus marqués chez le nouveau-né, soient plus la conséquence de concentrations plasmatiques élevées, que d'une sensibilité accrue aux morphiniques [80]. L'adaptation des doses est donc essentielle dans ce contexte [81].

L'administration par voie intramusculaire doit être abandonnée, car elle est source d'angoisse et de douleur comme l'ont montré des enquêtes réalisées au cours d'hospitalisation [82] [83].

L'analgésie auto-contrôlée ou PCA permet au patient d'adapter sa consommation morphinique à son niveau de perception douloureuse, et de se maintenir à un degré de confort très différent d'un sujet à l'autre [84]. La PCA peut être proposée aux enfants de plus de 6-7 ans, capables de comprendre le fonctionnement de la pompe et surtout capables d'analyser correctement la notion de perception douloureuse. Cette technique doit être proposée et expliquée lors de la consultation d'anesthésie préopératoire. Le choix du mode de PCA, bolus seuls (0,01 à 0,02 mg, période réfractaire de 5 à 8 min) ou débit continu (0,01 g · kg ^-1) + bolus, est encore discuté en milieu pédiatrique [85]. Dans tous les cas l'indication du débit continu implique une surveillance respiratoire stricte, elle doit être réservée aux enfants ayant des besoins morphiniques importants et ne pas dépasser en règle générale les 24 premières heures postopératoires.

En 1981, l'administration de morphine par voie péridurale a été proposée chez l'enfant dans les suites de chirurgie génito-urinaire [86]. Son avantage par rapport à l'administration intraveineuse en mode PCA dans certains types d'interventions très douloureuses est connu chez l'adulte et discuté chez l'enfant [87]. Toutes les séries rapportent des durées d'analgésie prolongées, même après chirurgie majeure. La durée de l'analgésie augmente peu lorsque l'on augmente la dose administrée [88]. La fréquence des effets secondaires indésirables est comparable dans toutes les séries. Les nausées ou vomissements sont observés chez 20 à 40 % des enfants, le prurit également. Dans la plupart des séries, aucune dépression respiratoire n'est à déplorer pour des doses inférieures à 0,05 g · kg ^-1. Le risque de dépression respiratoire est considérablement augmenté chez le nourrisson de moins de 12 mois et par l'administration préalable ou concomitante de morphiniques par une autre voie [89] [90]. La dépression respiratoire survient en moyenne 3,8 heures avec des extrêmes jusqu'à 11 heures après administration de morphine. Les doses recommandées à l'heure actuelle ne dépassent pas 30 g · kg ^-1. Seule la morphine sans conservateur est utilisée par voie périmédullaire. La quantité à administrer est diluée dans du sérum physiologique (3 à 10 mL selon l'âge). Le site d'injection (caudal, lombaire ou thoracique) est indifférent, compte tenu de la pharmacocinétique particulière de cette voie d'administration.

L'injection de morphine intrathécale (IT) est peu recommandée chez le nouveau-né et le nourrisson [81]. Chez l'enfant, plusieurs études récentes ont réévalué l'intérêt de cette technique dans des indications très spécifiques telles que la chirurgie orthopédique lourde [91] [92] [93], crâniofaciale [94] ou thoracique [95]. Ainsi, dans ce contexte l'administration de morphine intrathécale au début ou en fin d'intervention assure une analgésie postopératoire prolongée de l'ordre en moyenne de 12 à 36 h. Des nausées et vomissements et un prurit sont observés dans environ 40 % des cas [92]. L'incidence des épisodes de rétention urinaire est d'environ 50 % [95]. La dépression respiratoire induite par la morphine intratéchale se traduit par une diminution de la réponse au CO₂, liée à la concentration de morphine dans le LCR, cet effet dépresseur prolongée (18 h) justifie une surveillance respiratoire en SSPI pendant les 24 premières heures après une injection unique [96].

La morphine orale présente une biodisponibilité relativement faible mais s'avère une alternative très intéressante chez le jeune enfant et le nourrisson, dès que la reprise de l'alimentation est possible. On distingue :

- les formes dites à libération immédiate dont le délai d'action est de 30 min et dont les prises doivent être répétées toutes les 4 heures (sirop de chlorhydrate de morphine, préparation magistrale ou comprimé). Bien que l'AMM n'existe qu'à partir de six mois, les données de la littérature permettent d'autoriser son utilisation chez le jeune nourrisson en milieu hospitalier sous surveillance ;

- les formes à libération prolongées (LP), dont le délai d'action est d'environ 2 h 30 et qui nécessitent 2 prises par 24 h à 12 h d'intervalle. Elles sont notamment utilisées chez le grand enfant dans le relais de la morphine en PCA.

L'équivalence des posologies se situe autour de 3 à 4 g · kg ^-1 de morphine per os pour 1 g · kg ^-1 de morphine en intraveineux.

Codéine

La codéine (palier II a) est un alcaloïde dérivé de la morphine, agoniste pur à faible affinité, donc faible puissance d'action. Dix pour-cent de la codéine sont déméthylé dans le foie pour former de la morphine, probablement responsable des effets analgésiques [97]. Dans la population européenne 5 à 10 % des patients seraient dépourvus de la structure enzymatique responsable de cette transformation. L'utilisation de la codéine par voie intraveineuse ou intramusculaire, associée à des accidents d'hypotension et d'apnée, est proscrite quel que soit l'âge du sujet [98]. Par voie orale, sa biodisponibilité est de l'ordre de 60 %, l'analgésie est obtenue en 20 min et est maximale entre 60 et 120 min. La demi-vie d'élimination de la codéine est de 2,5 à 3 heures. Son efficacité a été montrée comparable à la morphine après amygdalectomie. Cette étude, très contestable compte tenu de la voie d'administration de ces deux agents (IM), trouve également une incidence plus faible des nausées dans le groupe recevant de la codéine [99]. Malgré une utilisation croissante dans les pays anglo-saxons depuis 1988, peu d'études pharmacocinétiques sont disponibles chez l'enfant. Les nourrissons de plus de 6 mois ont un métabolisme capable de transformer la codéine en morphine [97]. Les problèmes d'élimination du principe actif de la codéine sont donc comparables à ceux évoqués plus haut pour la morphine chez le nouveau-né et le jeune nourrisson, essentiellement représentés par la maturation des voies métaboliques.

La codéine enrichit considérablement l'arsenal thérapeutique disponible pour le traitement de la douleur postopératoire dans le cadre des retours à domicile associés à une symptomatologie douloureuse persistante (par exemple circoncision ou amygdalectomie). Sa facilité de prescription devrait conduire à un accroissement important de sa consommation dans le contexte postopératoire. L'association avec le paracétamol est intéressante notamment sous forme galénique unique. Les effets secondaires de la codéine sont les mêmes que ceux de la morphine à doses équi-analgésiques

Le seuil toxique de codéine base est de 2 mg · kg ^-1 par prise avec un risque vital à partir de 5 mg · kg ^-1 en prise unique. La naloxone est l'antidote à utiliser en cas de surdosage (0,005-0,01 mg · kg ^-1).

Disponible depuis peu en France sous la forme d'un sirop dosé à 1 mg · mL ^-1, avec un réservoir dose gradué en kilos, la codéine présente une AMM à partir de un an. Par ailleurs de nombreuses spécialités associant le paracétamol et la codéine sont utilisables chez l'enfant.

Règles postopératoires de l'utilisation des morphiniques

Maîtrise de l'arsenal thérapeutique

La connaissance précise des produits analgésiques, en termes de puissance d'action, de durée d'action et d'incidence des effets secondaires en fonction de l'âge, conditionne la prescription adéquate. Ainsi la persistance de douleurs, malgré l'administration d'un antalgique de palier 2, ne doit pas conduire à augmenter les doses de ce produit mais en règle générale à passer au palier 3, c'est-à-dire à l'administration de morphine. Les différentes voies d'administration (intraveineuse continue, discontinue, PCA, médullaire, orale voire rectale...) multiplient par ailleurs les possibilités thérapeutiques, permettant un choix adapté à l'âge du patient, au type de chirurgie et à la période postopératoire où l'on se situe. Les différentes options de la prise en charge analgésique sont résumées dans la figure 2.

Figure 2. Schéma d'utilisation des morphiniques en période postopératoire chez l'enfant (hors anesthésie locorégionale). L'utilisation d'une perfusion intraveineuse continue de morphine impose une surveillance respiratoire stricte. Le paracétamol peut être associé aux morphiniques à toutes les étapes du traitement.

À titre d'exemple, d'une façon générale la morphine est utilisée en SSPI, après tout type de chirurgie ressentie très douloureuse par le patient, sous la forme d'une titration permettant d'obtenir une analgésie efficace à la sortie. Le relais analgésique est ensuite choisi en fonction du type d'intervention, de l'âge du patient et des capacités de surveillance de la structure d'hospitalisation. Dans les 24 à 48 h postopératoires d'une chirurgie très douloureuse la morphine sera poursuivie en intraveineux continu ou en mode PCA selon l'âge de l'enfant. L'utilisation d'une administration intraveineuse continue impose une surveillance respiratoire stricte de l'enfant, effectuée plus spécifiquement chez le nouveau-né et le nourrisson dans une structure d'USI ou de SSPI. Le relais, à l'arrêt de la morphine intraveineuse, peut être assuré par de la morphine orale en sirop chez le jeune enfant ou sous la forme de présentation à libération prolongée. Dans le cadre d'une chirurgie dite mineure, mais douloureuse, telle que l'amygdalectomie, l'efficacité initiale assurée par la titration en morphine permet de prendre un relais analgésique en hospitalisation par un morphinique moins puissant (nalbuphine) donc nécessitant une surveillance moindre, mais néanmoins efficace dans ce contexte. Le relais lors du retour à domicile peut être assuré par de la codéine.

L'effet d'épargne morphinique attribué au paracétamol justifie sont utilisation quasi-systématique en association aux morphiniques en période postopératoire [100].

Enfin, l'association des morphiniques avec des produits antalgiques avec un mécanisme d'action différent tels que les AINS s'intègre dans le concept d'analgésie multimodale.

Évaluation de la douleur et adaptation des prescriptions

L'évaluation de la douleur est un préalable indispensable à une prescription adaptée des morphiniques. L'évaluation chez l'enfant de plus de 5-6 ans repose comme chez l'adulte sur l'échelle visuelle analogique (EVA). En revanche, chez le jeune enfant et le nourrisson, cette dernière reste difficile bien que s'appuyant sur des scores comportementaux (Objective Pain Scale) validés dans ce contexte [101]. L'évaluation de la douleur par le personnel soignant doit être répétée de façon régulière, au même titre que la surveillance des effets secondaires. La persistance de score de douleur au-delà d'une valeur prédéfinie doit amener à un ajustement des prescriptions des morphiniques.

Surveillance des effets secondaires

Toute administration de morphiniques implique une surveillance des effets secondaires. L'intensité de la surveillance est conditionnée par : 1) l'âge de l'enfant : nouveau-né, nourrisson, enfant (intensité décroissante) ; 2) la puissance d'action du produit : morphine, nalbuphine, codéine (intensité décroissante) ; 3) le mode d'administration : intraveineuse continue, intrathécale, péridurale, intraveineuse discontinue, transdermique, orale ou rectal (intensité décroissante).

Les signes de surdosage doivent être régulièrement recherchés. Une sédation voire une somnolence anormale, ainsi que la généralisation du prurit initialement limité aux zones péribuccales précèdent classiquement la bradypnée, et doivent alerter le personnel soignant, mais ces critères sont pris en défaut pendant la nuit. Il est donc recommandé de surveiller la fréquence respiratoire (et idéalement la saturation en oxygène) et le degré de sédation toutes les deux heures pendant les premières heures postopératoires puis ultérieurement toutes les quatre heures, les données étant colligées sur une feuille de surveillance. La naloxone doit être immédiatement disponible en cas de besoin, et les posologies adéquates notées sur la feuille de surveillance.

Les associations thérapeutiques, en particulier avec les benzodiazépines et les administrations de morphiniques par différentes voies, doivent être proscrites.

Formation du personnel

C'est l'élément essentiel sur lequel repose toute l'efficacité et l'innocuité de la prise en charge de la douleur périopératoire chez l'enfant.

Toute utilisation de morphiniques nécessite une formation du personnel soignant et la mise au point de protocoles clairs. En particulier, les signes prémonitoires d'un surdosage doivent être expliqués. Les procédures de dilution de la morphine doivent également être enseignées et vérifiées. L'utilisation des scores comportementaux et de l'EVA doit être détaillée. Cette formation du personnel soignant qui doit être poursuivie et régulièrement évaluée, garantit la sécurité d'utilisation des morphiniques chez l'enfant dans les structures concernées.

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