Ruptures de stock et risque de disparition : réflexions et propositions à partir du cas du thiopental

Ruptures de stock et risque de disparition : réflexions et propositions à partir du cas du thiopental

Vanishing thiopental and other drug shortage : thoughts and propositions

Pr Dan BENHAMOU

Département d’Anesthésie-Réanimation

Hôpitaux Universitaires Paris Sud

94275 Le Kremlin-Bicêtre

Y Auroy

Département d’Anesthésie-Réanimation

Hôpital d’Instruction des Armées du Val de Grâce

75230 Paris

L Jouffroy

Service d'Anesthésie-Réanimation

Clinique des Diaconesses

F-67085 Strasbourg

A Lienhart

Département d’Anesthésie-Réanimation

Hôpital Saint-Antoine

75571 Paris

B Plaud

Département d’Anesthésie-Réanimation

Hôpital Henri Mondor

94010 Créteil

L’épisode récent qui a concerné le thiopental nous fournit un moment privilégié de réflexion sur les risques de disparition des médicaments les moins coûteux. Revenons d’abord sur quelques faits concernant directement le thiopental puis élargissons la réflexion aux autres médicaments et aux actions qui pourraient être menées.

Le thiopental, produit ancien puisque commercialisé au moment de la seconde guerre mondiale, a connu de longues heures de gloire qui ont pris fin avec l’arrivée du propofol au tournant des années 1980. Jusqu’alors agent incontesté d’induction, il a résisté encore plus d’une dizaine d ‘années, notamment en raison du coût du propofol, considéré comme élevé (si ce n’est à l’unité mais en dépenses médicamenteuses annuelles, en raison du nombre important de patients qui en bénéficient) (1,2). Le propofol se « démocratisant » progressivement,  les praticiens et les pharmaciens hospitaliers se sont habitués au niveau de dépense que représente un emploi large du propofol puis enfin sont arrivés les génériques qui ont annihilé les dernières réticences. Aujourd’hui, le thiopental est un médicament très peu employé, encore considéré comme indispensable dans quelques rares indications mais dans lesquelles un examen rapproché montre qu’il est facilement substituable. Dans l’induction en séquence rapide, notamment chez la femme enceinte, la recommandation d’emploi du thiopental tient essentiellement à la sécurité d’emploi d’un produit ancien sans que ses qualités intrinsèques en fassent réellement un produit de choix. De nombreux anesthésistes utilisent largement le propofol depuis longtemps et les études publiées ne nous donnent aucun signal défavorable qui contre-indiquerait l’emploi du propofol en obstétrique tant sur le plan maternel (3) que sur le plan néonatal (4,5). De même, l’emploi du thiopental est devenu marginal dans le traitement de l’hypertension intracrânienne sévère en raison de l’efficacité des autres mesures thérapeutiques et du risque d’effets indésirables (6).L’inquiétude qui s’est donc manifestée récemment à l’égard du risque de disparition ne tient donc que pour peu au produit lui-même mais est beaucoup plus en rapport avec les mécanismes qui sont mis en jeu et qui sont potentiellement reproductibles pour de nombreux produits, d’anesthésie certes mais aussi de toute autre nature et c’est là le vrai enjeu de cette action menée par la SFAR.

Au début des dix dernières années, le thiopental était encore disponible en France à partir de la production de deux fabricants. Nous ne citerons aucun nom de laboratoire pharmaceutique car notre souhait, tout au long de cet éditorial, n’est pas de stigmatiser l’un ou l’autre de ces fabricants mais bien de démonter les mécanismes et de faire des propositions généralisables à un quelconque produit en voie de disparition, qu’il s’agisse d’un agent anesthésique ou de toute autre catégorie pharmacologique. L’un d’entre eux a cessé sa production de thiopental (au moins en France) et seul est resté en lice un laboratoire qui a récemment décidé lui aussi de cesser sa production de façon définitive. Les raisons exactes ne nous ont pas été révélées mais au moins deux raisons ont été évoquées. L’une fallacieuse tient à l’utilisation des agents anesthésiques au cours (et aussi au refus éthique des anesthésistes américains de participer à) la réalisation de la peine capitale aux USA par injection médicamenteuse. L’autre, bien plus probable, tient au faible prix de vente du produit et comme on l’a vu plus haut à son utilisation de plus en plus réduite de telle sorte que le nombre de flacons vendus ne compense plus le prix de revient. Il s’agit donc très certainement d’arguments commerciaux. Ces derniers ne sont pas à rejeter d’emblée et méritent, comme on le verra plus loin, d’être intégrés afin de permettre la production pérenne de produits indispensables. Le seul laboratoire qui distribuait encore le thiopental en France ne peut être critiqué car il a organisé la fin de production de façon tout à fait réglementaire en annonçant plusieurs mois à l’avance la date de fin de mise  à disposition et en mettant en place avec l’Afssaps un relais, au moins temporaire, avec un produit fabriqué en Allemagne. On notera que la notice d’utilisation du produit actuellement à disposition (et encore parfois stocké à côté du thiopental « français ») est écrite en allemand, ce qui n’est pas la meilleure garantie pour la sécurité médicamenteuse. On constatera qu’aucune information des utilisateurs n’a été organisée et seuls les pharmaciens hospitaliers ont été destinataires des courriers, nouvel exemple de défaut de communication au sein des établissements et de manque de prise de conscience des industriels de la nécessité d’informer l’ensemble de la chaine des soins afin de garantir la sécurité (7).

La transition offerte grâce à l’importation d’un produit fabriqué en Allemagne n’a pas, malgré tout, en elle-même soulevé beaucoup d’émoi pour au moins trois raisons. Tout d’abord parce que le produit est utilisé de façon très réduite. Ensuite parce que les utilisateurs sont généralement rompus à son emploi : qu’il s’agisse des flacons de poudre de 500 mg ou de 1g, la méthode de dilution a longtemps constitué une des premiers éléments d’apprentissage de tout anesthésiste en formation et est ancrée dans la mémoire de chacun, ne nécessitant pas la lecture quotidienne de la notice d’utilisation. La 3^ème raison est vraisemblablement l’action permanente de l’Afssaps qui amortit le retentissement des ruptures de stock par des actions concertées avec les industriels, actions « souterraines » et invisibles pour les professionnels mais qui les mettent à l’abri d’une pénurie chronique et quotidienne. Il est ainsi intéressant de noter que de nombreux professionnels de l’anesthésie ont découvert le (ou pris conscience du) problème du thiopental à l’occasion de l’information sur le site de la SFAR le 1^er juillet 2011 (8) puis surtout des passages à la télévision, à la radio et dans les médias nationaux ou régionaux de plusieurs représentants de la SFAR au cours des jours qui ont suivi la diffusion du communiqué, le 18 Août 2011 (9).

Il n’en est pas de même partout et d’autres pays ont eu à prendre conscience du problème depuis bien plus longtemps. Aux USA, une enquête auprès de 1373 anesthésistes en avril 2011 a montré l’ampleur du problème. La représentativité de cette enquête était assurée puisque des anesthésistes de 49 états ont répondu au questionnaire en ligne. Les résultats sont impressionnants et font frissonner : 1) au moment de l’enquête, 90% des répondants connaissent au moins une rupture d’approvisionnement d’un produit anesthésique de routine ; 2) au cours de l’année qui vient de s’écouler,  88 % des répondants ont subi une pénurie de propofol, 80 % de succinylcholine, 60 % de thiopental, 52 % de néostigmine ; 3) la quasi-totalité des répondants (92 %) ont été contraints de modifier leur pratique en conséquence de ces ruptures d’approvisionnement ; 4) 10 % d’entre eux disent qu’ils ont du annuler ou repousser une procédure en raison d’une pénurie ; 5) 48 % d’entre eux pensent que ce changement de pratique a conduit à des soins de moins bonne qualité (10). La situation américaine est réellement dramatique lorsque l’on examine le cas du propofol. Il paraît pourtant difficile d’imaginer notre pratique quotidienne sans ce produit. Le danger serait alors réel. Les pénuries répétitives du propofol ont même conduit en 2010 à la publication d’un éditorial dans le prestigieux New Engl J Med pour expliquer les mécanismes, les risques et le travail fait par la FDA pour éviter la poursuite de ces ruptures d’approvisionnement (11).

Les pénuries répétitives de propofol pourraient avoir au moins plusieurs conséquences immédiates sur la qualité des soins. Tout d’abord, utiliser le même flacon pour plusieurs patients successifs afin d’épargner la consommation (11) : cette attitude peut avoir des conséquences catastrophiques. Des épidémies de contamination de plusieurs patients par le virus de l’hépatite B et C ont ainsi été décrites notamment dans des centres d’endoscopie aux USA (12,13) mais aussi en France (14). Cependant, ces épidémies ont existé bien avant l’existence de ruptures d’approvisionnement et sont plus liées à des pratiques inadéquates. On ne peut donc établir un lien direct entre ces infections nosocomiales et la pénurie de propofol mais celle-ci pourrait favoriser le retour (ou le développement) de telles pratiques. Moins dramatique mais tout aussi emblématique est l’augmentation du taux de complications veineuses locales en raison d’une augmentation de l’emploi de l’étomidate en raison du manque de propofol (15). Parmi les effets indésirables rapportés par les anesthésistes américains lors de l’enquête de l’ASA précédemment citée, on peut aussi noter que le taux de nausées-vomissements a augmenté lors des périodes de pénurie et que 48 % des répondants décrivent des durées de séjour en salle de réveil prolongées ou des sorties retardées des centres d’ambulatoire (en raison des pénuries de propofol probablement) (10).

Cependant, l’action de l’Afssaps, bien qu’efficace n’est pas suffisante et ne permet pas d’assurer la pérennité de l’approvisionnement. En effet, David Simonnet, président del’un des 5 derniers producteurs français de principes actifs, explique dans la Tribune en juin 2011 que: « Au premier semestre 2011, l’Afssaps a lancé 31 bulletins d’alerte pour des ruptures de stocks de médicaments ou des risques de rupture de stocks. Il n’y en avait eu que 4 sur la même période de 2010 et 2 en 2009 ».
L’anesthésie est donc loin d’être la seule concernée, justifiant d’une action globale, en France mais probablement à l’échelon mondial. Aux USA, la FDA indiquait que l’année 2010 était la pire que le pays avait connu alors que l’on se trouvait encore au mois de septembre (16) ! La situation est telle aux USA que la FDA a même créé un Drug Shortage Program pour suivre cette question…

Malgré toutes ces alertes concernant des ruptures d’approvisionnement, les professionnels sont restés globalement impassibles. Ce qui a conduit au déclenchement de l’action actuelle est la disparition annoncée et définitive du thiopental dans le courant du mois de juillet 2011, conduisant à une véritable prise de conscience des représentants de la SFAR, alors même que les actions de l’Afssaps ont permis, au cours du mois de juillet, de prolonger le relais de mise à disposition à partir d’Allemagne. Cependant, comme l’indique clairement l’importateur, « …des unités de thiopental 0,5 g et 1g […] initialement destinées au marché allemand et bénéficiant d’une AMM en Allemagne, sont mises à disposition des établissements de santé, à titre exceptionnel et transitoire, dans l’attente de la mise en place d’une solution pérenne assurant la couverture des besoins français en thiopental… », la solution actuelle n’est pas définitive et la disparition du produit encore d’actualité réelle.

Bien que le faible coût soit probablement la raison majeure comme nous l’avons indiqué plus haut, d’autres mécanismes existent et expliquent que les solutions ne sont pas univoques. Nous ne détaillerons pas à nouveau ces facteurs qui ont été décrits dans la lettre ouverte au Directeur Général de l’Afssaps (17) mais rappellerons les principaux points pour mémoire. La mondialisation conduit aujourd’hui au fait que près de 80 % des médicaments sont fabriqués dans les pays émergents (Inde, Chine notamment) où les coûts de production sont moindres. Les exigences réglementaires et la « machinerie administrative » conduisent parfois à des décisions justes dans l’immédiat mais sans vision globale. L’exemple de l’arrêt de la commercialisation de la lidocaïne adrénalinée par un fabricant de génériques en est un excellent exemple. Des problèmes techniques peuvent faire temporairement cesser la production: citons le retrait temporaire du propofol aux USA par un industriel (en raison d’une contamination particulaire et par un second industriel au même moment pour contamination bactérienne) conduisant à un défaut d’approvisionnement puisque le 3^ème et dernier producteur de propofol n’était pas en mesure de compenser les arrêts de production des autres fabricants. Les produits injectables sont associés à des exigences fortes en matière de qualité et de sécurité et le nombre de fabricants est donc limité. De plus les chaines de production sont communes à plusieurs produits et l’arrêt d’une chaîne pour un produit peut conduire à une pénurie pour les autres médicaments de la même chaine (11).

D’autres raisons ont encore été avancées. Le contingentement est le principe par lequel une quantité d’un produit  donné est fixée à l’avance pour un pays donné et pour une durée donnée. Si les besoins réels dépassent la quantité disponible, alors survient une pénurie. Ce facteur explique en partie pourquoi chaque pays n’est pas touché de façon similaire et au même moment. Certains mécanismes de distribution participent aussi au phénomène, tel qu’on peut le voir avec l’apparition des « short liners », intermédiaires qui influent sur la distribution en modifiant volontairement les répartitions d’approvisionnement afin de créer des pénuries et donc des marchés à plus grande marge bénéficiaire.

Au moment d’une première rencontre avec le Directeur Général de l’AFSSAPS, plusieurs solutions peuvent être avancées.

1) La première qui vient à l’esprit dans un pays de droit est de « forcer » au moins un industriel à maintenir la production d’un produit considéré comme indispensable, dans une mission de service public. Cette solution simple et logique en apparence serait en réalité bien complexe à mettre en oeuvre. Voici quelques questions qui viennent à l’esprit en imaginant la mise en œuvre d’un tel projet de loi. Sous quelle forme et en invoquant quel risque majeur un état démocratique pourrait instituer une loi limitant le droit d’entreprise ? Comment décider et qui déciderait qu’un produit doit faire l’objet d’une action de protection ? Quel industriel serait contraint à maintenir sa production ? Celui qui serait en position d’être le dernier à n’avoir pas cessé sa production ? Pourquoi celui-ci et pas l’un de ceux qui auraient cessé plus précocement ? Pourquoi pénaliser celui qui aurait fait montre plus longtemps de sa volonté de participer à des soins peu coûteux ? Devrait-on soutenir financièrement ce dernier fabricant par une aide issue de la contribution nationale ? Comment mettre en œuvre une telle loi ? Quels seraient les obstacles réglementaires, quelles seraient les actions des lobbys et combien de temps pourraient-ils (s’ils le souhaitaient) retarder la promulgation d’une telle loi ?

Le caractère international des ruptures de stock et des disparitions d’approvisionnement conduit à se poser des questions supplémentaires : Quels serait le résultat de recours des fabricants auprès de la communauté européenne ? Quelles seraient les chances de succès d’une action menée à un échelon uniquement national ? Comment obtenir une réelle concertation réglementaire des grands pays ?

2) Une solution pourrait être trouvée si les pays industrialisés décidaient de reprendre la fabrication des médicaments laissés pour compte. Une action concertée pourrait conduire à une répartition des taches : tel produit serait fabriqué aux USA pour le monde entier, tel autre produit serait fabriqué en France également pour le monde entier, etc…Ainsi, en France, l’AGEPS (AP-HP) reste l’un des rares producteurs de médicaments et distribue dans sa gamme des produits peu coûteux tels que la néosynéphrine. Les aspects financiers ne seraient pas simples à régler et la mise en œuvre délicate. Un avantage pourrait cependant être de favoriser l’emploi en construisant des usines et un autre de garantir une qualité de fabrication irréprochable car mieux contrôlable.

3) Simplifier les procédures d’importation, de validation des indications, des dossiers d’AMM, accélérer et réduire les coûts de ces différentes étapes. Ces différentes actions semblent d’une efficacité faible mais elles pourraient suffire à faire basculer le coût de production dans le sens d’un produit rentable et donc à le maintenir sur le marché.

4) Améliorer la communication avec les professionnels et pas seulement les pharmaciens.

5) allonger le délai entre l’annonce du retrait de commercialisation et l’arrêt effectif afin de laisser le temps pour trouver des solutions.

4) Augmenter « raisonnablement » le prix de vente des produits commercialement peu/pas rentables aujourd’hui semble la voie d’avenir à court terme la plus prometteuse. L’exemple de la succinylcholine est intéressant à cet égard. Au cours des années 1990, plusieurs alertes nous ont laissé craindre une disparition définitive du produit. La SFAR avait à l’époque réagi et montré le caractère irremplaçable (non substituable) de ce produit. Le laboratoire producteur de la succinylcholine avait alors décidé d’un maintien de la commercialisation en France mais le prix du produit a brusquement été multiplié par un facteur cinq environ. Les professionnels n’en ont pas été informés directement mais ont compris le processus en voyant les dépenses de succinylcholine augmenter brutalement. On pourra constater que personne ne s’est ému de ce surcoût, considérant que le prix antérieur était finalement bien faible pour un produit indispensable et que ce surcoût, permettant de maintenir à disposition la succinylcholine, était acceptable. De plus, même en considérant ce surcoût, le prix de ce produit restait très raisonnable (< 10 euros par ampoule) en comparaison d’autres médicaments d’utilité plus limitée ou plus récents. Ce surcoût a pu même parfois avoir des effets bénéfiques. Dans le propre Département d’Anesthésie-Réanimation de l’auteur principal, l’augmentation de dépenses de la succinylcholine avait alors conduit à une analyse des pratiques et à constater que le produit était systématiquement préparé chaque matin dans chaque salle d’opération, « au cas où », conduisant à une consommation élevée et bien souvent inutilisée…Une information des membres de l’équipe sur le coût du produit et sur l’inutilité d’une telle pratique a permis de réduire largement le surcoût initial. Cette solution existe déjà sur le plan technique et pourrait être appliquée pour les futurs produits en péril, comme elle l’a été pour la succinylcholine. En effet, à l’occasion de la reprise par un industriel d’un produit « en voie de disparition », un nouveau dossier d’AMM est réalisé, en général plus précis dans ses indications que le précédent. L’efficacité importante du produit dans les indications résiduelles (de « niche ») est en général facile à démontrer, permettant de lui attribuer une amélioration du service médical rendu (ASMR) élevée et donc de revaloriser son prix. Cette stratégie de revalorisation a conduit par exemple au fait qu’actuellement, trois industriels proposent de la succinylcholine en France, ce qui contraste fortement

A l’échelle nationale, augmenter « un peu » les prix est concevable afin de ne pas conduire à une explosion des coûts de l’anesthésie. Citons deux exemples. En cas de disparition du propofol,  un nouvel agent pourrait rapidement faire son apparition sur le marché : le fospropofol, produit précurseur du propofol, aux caractéristiques pharmacocinétiques légèrement différentes du propofol mais aux propriétés pharmacologiques cliniques similaires puisque le produit libéré est bien du propofol (18-20). Bien sûr, la mise sur le marché de ce produit nouveau serait accompagnée d’un prix en rapport avec celui d’un produit nouveau, devenu indispensable après la disparition du propofol, donc élevé. Une augmentation des dépenses en résulterait, totalement contre-productive, incomprise du grand public et sans amélioration du service médical rendu.

La néostigmine est également actuellement en « ballottage ». Elle a fait l’objet de plusieurs ruptures de stock aux USA (11) mais elle est également indisponible en France actuellement au moins de la part d’un producteur. Si cette molécule très utile et peu coûteuse venait à disparaître, elle serait immédiatement remplacéepar un concurrent récent, le sugammadex. Cette dernière molécule est un excellent antagoniste des curares stéroïdiens et l’utiliser ne serait pas une perte de qualité pour la pratique anesthésique. Son prix est cependant bien plus élevé que celui de la néostigmine et son utilisation en routine conduirait à une explosion des dépenses des services d’anesthésie.

Comment pourrait-on expliquer que l’absence d’action a conduit à un dérapage des dépenses de santé, à une époque où le besoin d’économies est recherché dans tous les domaines et alors que des stratégies dynamiques ont été développées depuis plusieurs années pour développer l’usage des génériques (donc de produits moins coûteux) ?

Comment expliquerait-on qu’après une période d’amélioration significative de la sécurité anesthésique et périopératoire, le monde s’est laissé entrainer dans une pénurie organisée sans réagir, pénurie dont les conséquences sur l’état de santé des populations est facile à imaginer dès lors que les actes chirurgicaux ou interventionnels ne sont plus réalisables ?

Les propos tenus ici ne peuvent être tenus comme l’expression de la SFAR car le Conseil d’Administration de la Société ne s’est pas exprimé à leur sujet.

Les auteurs n’expriment aucun conflit d’intérêt.

Cet article sera prochainement publié dans la Revue "Praticien en Anesthésie-Réanimation". Nous remercions le Pr Françis Bonnet, Rédacteur en chef de la revue le Praticien en Anesthésie-Réanimation pour avoir donné son accord pour la publication du texte sur le site internet de la SFAR.

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