Article du mois

Forget P, Vandenhende J, Berliere M, Machiels JP, Nussbaum B, Legrand C, De Kock M.

Anesth Analg. 2010 Jun 1;110(6):1630-5

Depuis quelques années, de nombreux auteurs recherchent un possible rôle de l’anesthésie et de l’analgésie dans le pronostic néoplasique des patients opérés de chirurgie carcinologique. En effet, la chirurgie représente une période à risque qui par elle même est potentiellement capable de provoquer le développement de métastases ou de récurrence locale. Ce mécanisme favorisant pourrait être double : Premièrement, la manipulation de la tumeur pendant le geste chirurgical pourrait favoriser l’essaimage de cellules donnant lieu à la survenue de métastase ou de récidive locale. Deuxièmement, l’agression chirurgicale provoque une inflammation et une immuno-suppression qui pourraient favoriser le développement de ces métastases ou de microtumeurs jusque là « dormantes » et contrôlées par l’immunité du patient. En effet, il est acquis que de nombreux patients « sains » sont porteurs de microtumeurs dormantes. De la même façon, la survenue de métastase ou de récurrence locale retardée de plusieurs années après la prise en charge initiale d’un cancer peut être expliquée par le fait que ces tumeurs sont restées dormantes et contrôlées par l’immunité avant d’y échapper et de devenir cliniquement décelable. Le rôle de l’immunité cellulaire est particulièrement important dans ce contexte. Or il est admis que l’inflammation post-chirurgicale elle même déprime cette immunité et peut donc contribuer au développement cliniquement détectable de microtumeurs qui seraient autrement restées quiescentes. Parallèlement, l’anesthésie et l’analgésie peuvent exercer une action immuno-suppressive, en particulier les halogénés et les fortes doses d’opiacés. Une analgésie locorégionale de qualité, en diminuant l’inflammation et l’immunosuppression, mais également en permettant un épargne morphinique, pourrait ainsi contribuer à la diminution de l’incidence des récidives néoplasiques. Plusieurs publications sont à ce titre prometteuses, mais ce sont des travaux rétrospectifs non randomisés, ou reprenant le suivi à long terme des patients inclus d’autres études randomisées avec un autre objectif principal. Par contre, le rôle des autres antalgiques administrés pendant la seule période per-opératoire n’a pas été évalué. Tous les antalgiques autorisant une épargne opiacé pourraient potentiellement participer à une amélioration du pronostic carcinologique, et en particulier, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) qui de surcroit limitent l’inflammation péri opératoire. C’est ce qu’on voulu évaluer les auteurs de ce travail. Dans le même numéro, on trouve une revue sur le rôle de la période périopératoire sur la récurrence néoplasique (Gottschalk A et al.  Anesth Analg 2010 ;110 :1636-43), ainsi qu’un éditorial qui accompagne ces deux articles (Bovill JG. Urgery for cancer : does anesthesia matter ? Anesth Analg 2010 ;110 :1524-6).

Il s'agit donc d'une étude rétrospective. Les dossiers patientes ayant subit une mastectomie avec curage axillaire pour cancer ont été revus. 327 dossiers ont été inclus en 18 mois. Les facteurs associés à la survenue d’une récidive ou d’une métastase ont été recherchés. Les paramètres relevés comportaient : les paramètres démographiques, le type de tumeur, et son extension, le score pronostic de Nottingham, la durée de l’intervention chirurgicale, le type et les doses d’hypnotiques et d’analgésiques injectés pendant l’intervention. Les courbes de Kaplan Meier pour la survie sans récidive ni métastase étaient construites pour ces différents paramètres. Une analyse univariée puis multivariée (Cox regression) a été réalisée pour tous les facteurs recherchés.

327 dossiers ont pu être colligés, avec une médiane de suivi à 27 mois. Une récurrence a été notée dans 11% des cas, et un décès de cause néoplasique dans 5%. Tous les facteurs confondants potentiels étaient répartis également dans les groupes avec ou sans analgésique pour chaque molécule étudiée (ketamine, clonidine, sufentanil, ketorolac), à une exception près : le plus jeune âge des patients recevant du ketorolac. En analyse multivariée, après ajustement sur les autres facteurs pronostics (caractéristiques de la tumeur, âge), le risque de récurrence était significativement plus bas chez les patientes ayant reçu du ketorolac pendant l’intervention. Aucun effet n’était retrouvé pour le sufentanil, la clonidine, et la ketamine.

Plusieurs points faibles de cette étude restent à signaler :

• il s’agit d’une étude rétrospective non randomisée ;
• le ketorolac n’est pas disponible en France, et il est impossible de savoir si ces résultats sont extrapolables à d’autres AINS (effet de classe) ou si ce bénéfice est limité au seul kétorolac ;
• aucunes des patientes ne bénéficiait d’une analgésie locorégionale qui semble avoir un effet similaire et pourrait gommer l’effet du ketorolac.
• un possible facteur confondant est mis en évidence : l’âge qui représente un contre-indication relative aux AINS et qui est plus élevé dans le groupe sans AINS.

Cette étude suggère cependant une réduction du risque de récurrence chez les patientes atteintes de cancer du sein et ayant reçu du kétorolac pendant l’intervention. Des travaux randomisés doivent confirmer ces résultats et rechercher une efficacité similaire pour d’autres cancers (colon, prostate...).

Cet effet pourrait passer par un effet anti COX-2. En effet, des travaux expérimentaux tendent à prouver que l’hyperexpression des COX-2 pourrait participer à la prolifération épithéliale, à l’inhibition de l’apoptose, à la stimulation de l’angiogenèse, à l’immunosuppression, et à la production de mutagènes. Cet effet pourrait passer en particulier par la PGE2. Si ce mécanisme est central, le bénéfice serait applicable à tous les AINS. Mais un effet spécifique du ketorolac ne peut être exclus, notamment par le biais de la iNOX. Effet le seul effet d’une épargne opiacée et de ses effets immunosuppresseurs reste envisageable.

Cette étude participe à un mouvement très large qui tend à prouver que la qualité de la prise en charge anesthésique et analgésique periopératoire peut participer à une amélioration du pronostic néoplasique. Les mécanismes cellulaires de promotion des tumeurs étant variés et nombreux, les moyens thérapeutiques sont multiples pour l’anesthésiste réanimateur : AINS, ALR, épargne opiacée ... L’intérêt de l’utilisation de ces moyens utilisés en per opératoire vs en post opératoire reste à évaluer. De même, les doses optimales restent à préciser. Les champs d’investigations sont nombreux pour notre spécialité.

J Ripart et P Cuvillon , CHU Nîmes