Article du mois

Melerhans R, Béchir M, Ludwig S, Sommerfeld L, Brandi G, Haberthür C, Stocker R, Stover JF.

Brain metabolism is significantly impaired at blood glucose below 6mM and brain glucose below 1 mM  in patients with severe traumatic brain injury.

Critical Care, 2010, 14: R13

Introduction

Le contrôle de la glycémie est devenu, depuis les travaux de van den Berghe et al. [1-2], un objectif important en réanimation. Le contrôle étroit proposé, discuté dans toutes les situations cliniques (étude NICE-SUGAR [3]), est particulièrement remis en cause dans les situations à risques d'ischémie cérébrale : traumatismes crâniens [4-5], hémorragies sous-arachnoïdiennes [6], accidents vasculaires cérébraux [7].

Ces études cliniques en neuro-réanimation [4-7] sont centrées sur la possibilité d'accéder, par une technique de surveillance intracérébrale appelée microdialyse, aux concentrations tissulaires cérébrales locales de glucose, lactate, pyruvate, glycérol et glutamate. C'est l'analyse de ces concentrations tissulaires, et de leurs différents rapports, comparés aux variations de glycémie, qui a amené à remettre en cause le contrôle trop strict de la glycémie dans ces pathologies. Il a été suggéré que la diminution des concentrations tissulaires de glucose était un facteur d'ischémie cérébrale et de mauvais pronostic [4]. De plus des agressions supplémentaires sont observées lors des variations brutales induites par la correction d'une hypoglycémie qui se répercutent au niveau tissulaire cérébral [8].

Méthodologie

Des patients traumatisés crâniens graves (Glasgow Coma Score ≤ 8), ont successivement été observés sans modification des pratiques de routine de cette réanimation chirurgicale (Zurich, Suisse). La surveillance cérébrale continue comprenait la mesure de la pression intracrânienne (PIC), de la pression tissulaire en oxygène (PtiO2), de la saturation veineuse jugulaire en oxygène (SvjO2), de la température cérébrale et des concentrations interstitielles cérébrales de glucose, lactate, pyruvate et glutamate par microdialyse. Les fibres étaient toujours placées dans un lobe frontal après vérification au scanner de l'absence d'une contusion sous-jacente. La sédation et l'analgésie (midazolam et fentanyl en continu) étaient titrées pour obtenir une électroencephalographie bispectrale (BIS) entre 20 et 40. La PIC était maintenue inférieure à 20 mmHg et la pression de perfusion cérébrale (PPC) contrôlée par noradrénaline autour de 60 mmHg, en tenant compte des résultats des moyens de surveillance mis en place (PtiO2>15mmHg, SvjO2>60%). La température cérébrale était maintenue entre 35 et 36°C. Les patients étaient tous alimentés par voie entérale dès la 12^ième heure.

Les concentrations interstitielles cérébrales de glucose, lactate, pyruvate et glutamate étaient mesurées toutes les heures au lit du patient ainsi que la glycémie artérielle. Les rapports Lactate/Pyruvate (L/P), Lactate/Glucose (L/Glc) et Lactate/Glutamate (L/Glu) étaient calculés. La glycémie était considérée normale de 4 à 8 mM/L, l'hypoglycémie était définie sous le seuil de 4 mM/L et l'hyperglycémie au dessus de 8 mM/L.

L'analyse statistique est une analyse de variance (ANOVA) suivie de comparaisons multiples.

Résultats

Vingt traumatisés crâniens graves ont successivement été étudiés. Seuls 7 patients étaient traumatisés crâniens isolés et 13 polytraumatisés. La durée moyenne de surveillance avec microdialyse était de 14 jours (4 à 39 jours). Trois patients sont décédés en réanimation.

Au total, 3102 prélèvements ont été pratiqués. Comme aucune différence n'a été retrouvée en fonction du délai traumatisme – mesure, tous les résultats ont été regroupés.  Il n'a pas, non plus, été retrouvé d'influence directe de la glycémie ou du glucose tissulaire sur les paramètres de surveillance PIC, PPC, PtiO2 ou SvjO2.

   Lien entre glycémie et métabolisme cérébral

Il existe un lien entre glycémie et concentration de glucose dans le tissu cérébral. Les concentrations de glucose obtenues dans le tissu cérébral sont significativement inférieures à glycémie basse, <6mM/L, à celles obtenues quand la glycémie est >6mM/L.  Si le rapport L/P ne varie pas, le rapport L/Glc est diminué significativement pour des glycémies inférieures à 6mM/L.

   Lien entre glucose tissulaire et métabolisme cérébral

Le rapport L/P et L/Glc diminue avec l'augmentation de la concentration en glucose cérébral. Les variations des concentrations de glutamate en fonction des concentrations de glucose tissulaire sont biphasiques. Elles augmentent pour un glucose élevé (>5mM), diminuent entre 1 et 5 mM et réaugmentent pour des niveaux bas de glucose <1mM. Le rapport L/Glu ne baisse que pour les valeurs élevées de glutamate et de glucose.

   Influence de l'insuline

En limitant l'influence des variations de glycémie, il apparaît que l'administration d'insuline est associée avec un apport de glucose augmenté dans le tissu, une diminution de la concentration de lactate et un rapport L/Glc significativement diminué.

Discussion

Cette étude montre les risques de l'hypoglycémie pour le métabolisme cérébral et recommande, au vu des résultats des concentrations tissulaires obtenus de maintenir la glycémie entre 6 et 8 mM/L. Les perturbations physiopathologiques rencontrées au cours du traumatisme crânien apparaissent exacerbées en cas de baisse de la glycémie ou du glucose interstitiel. Cette étude démontre l'intérêt de l'analyse d'une surveillance poussée du métabolisme cérébral par microdialyse. La microdialyse par la mesure des concentrations interstitielles du tissu cérébral permet donc, non seulement de préciser le lien glycémie - glucose cérébral mais aussi d'analyser les conséquences métaboliques d'aval par l'étude des rapports L/P, L/Glc et L/Glu à différentes concentrations de glucose.

La limite principale est l'aspect observationnel de l'étude et l'absence d'analyse de l'hyperglycémie puisque le seuil maximum retenu est vague (>9mM/L). Cette étude ne peut donc développer les problèmes liés à l'hyperglycémie et se concentre sur les modifications en cas d'hypoglycémie. Les à-coups, hypoglycémie puis hyperglycémie, induits par une correction trop rapide d'un épisode hypoglycémique ne sont pas non plus abordés. Cependant, ces observations sont représentatives de la situation actuelle dans les réanimations qui prennent en charge ce type de patient en instaurant un contrôle glycémique étroit des patients.

Les perturbations post-traumatiques du métabolisme cérébral avec atteintes enzymatiques limitant l'utilisation du glucose et la production d'ATP dans les mitochondries sont reconnues. L'augmentation de lactate tissulaire sans ischémie est décrite [9]. Mais le lactate, métabolisé en pyruvate, peut générer de l'ATP et devenir un substrat pour les cellules cérébrales. Les rapports L/P et L/Glc sont les témoins de cet équilibre. Par exemple, une augmentation des rapports L/P et L/Glc en l'absence de baisse de la PtiO2 et du glucose tissulaire signe l'absence d'ischémie et oriente vers une perturbation mitochondriale. Cette étude montre qu'un niveau trop bas de glucose aggrave les difficultés et gène la correction du métabolisme avec une augmentation significative du rapport L/Glc, témoin de la glycolyse anaérobie.

Le glutamate est un neuromédiateur excitateur des cellules neuronales maintenu à un bas niveau dans l'interstitium pour limiter son pouvoir excito-toxique. Cette étude démontre qu'en cas d'augmentation du glutamate en présence de glucose dans le tissu, il existe une facilitation du métabolisme avec diminution des rapports L/Glc et L/Glu. Par contre lors d'une augmentation du glutamate en présence de faibles concentrations de glucose, le rapport L/Glu augmente témoin des perturbations du métabolisme.

De plus, il semble que l'insuline favorise l'entrée de glucose dans le tissu cérébral, avec diminution du rapport L/Glc témoin d'une entrée facilitée du pyruvate dans la mitochondrie et son utilisation dans le cycle de Krebs. Ainsi l'insuline pourrait favoriser la production d'ATP. suggérant un effet neuroprotecteur.

Ce qu'il faut retenir :

Dans la situation clinique d'un traumatisme crânien grave, la glycémie doit être maintenue entre 6 et 8 mM/L pour garantir un apport de glucose suffisant au cerveau. Une glycémie inférieure à 6 mM/L est une situation à haut risque d'ischémie cérébrale.

L'outil d'analyse qu'est la microdialyse permet de mieux comprendre les phénomènes métaboliques intracérébraux et d'évaluer précisément les interventions thérapeutiques.

Bibliographie

1. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1359-67.
2. van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W, Wouters PJ, Milants I, Van Wijngaerden E, Bobbaers H, Bouillon R. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med. 2006 Feb 2;354(5):449-61.
3. NICE-SUGAR Study Investigators, Finfer S, Chittock DR, Su SY, Blair D, Foster D, Dhingra V, Bellomo R, Cook D, Dodek P, Henderson WR, Hébert PC, Heritier S, Heyland DK, McArthur C, McDonald E, Mitchell I, Myburgh JA, Norton R, Potter J, Robinson BG, Ronco JJ. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med. 2009 Mar 26;360(13):1283-97.
4. Vespa P, Boonyaputthikul R, McArthur DL, Miller C, Etchepare M, Bergsneider M, Glenn T, Martin N, Hovda D. Intensive insulin therapy reduces microdialysis glucose values without altering glucose utilization or improving the lactate/pyruvate ratio after traumatic brain injury. Crit Care Med. 2006 Mar;34(3):850-6.
5. Oddo M, Schmidt JM, Carrera E, Badjatia N, Connolly ES, Presciutti M, Ostapkovich ND, Levine JM, Le Roux P, Mayer SA. Impact of tight glycemic control on cerebral glucose metabolism after severe brain injury: a microdialysis study. Crit Care Med. 2008 Dec;36(12):3233-8.
6. Schlenk F, Nagel A, Graetz D, Sarrafzadeh AS. Hyperglycemia and cerebral glucose in anevrysmal subarachnoid hemorrhage. Int Care Med 2008 ; 34: 1200-1207.
7. Kreisel SH, Alonso A, Szabo K, Hennerici MG. Sugar and NICE - Aggressive Hyperglycaemic Control in Ischaemic Stroke and What Can We Learn from Non-Neurological Intensive Glucose Control Trials in the Critically Ill? Cerebrovasc Dis. 2010 Mar 30;29(6):518-522.
8. Suh SW, Gum ET, Hamby AM, Chan PH, Swanson RA. Hypoglycemic neuronal death is triggered by glucose reperfusion and activation of neuronal NADPH oxidase.J Clin Invest. 2007 Apr;117(4):910-8.
9. Geeraerts T, Friggeri A, Mazoit X, Benhamou D, Duranteau J, Vigué B. Post-traumatic brain vulnerability to hypoxia-hypotension. The importance of the delay between brain trauma and secondary insult. Int Care Med. 2007 34(3):551-60.