Article du mois

Oscarsson A, Gupta A, Fredrikson M, Järhult J, Nyström M, Pettersson E, Darvish B, Krook H, Swahn E, Eintrei C.

Br J Anaesth. 2010 Mar;104(3):305-12.

Commentaire : Emmanuel Marret, Vincent Piriou

                Les patients traités par les antithrombotiques représentent une source de préoccupation quotidienne dans la pratique de la médecine périopératoire en raison des choix à faire entre deux risques : un risque thrombotique à arrêter le traitement et un risque hémorragique à le poursuivre. A la différence de la plupart des autres traitements dont la prescription repose sur une balance bénéfice-risque, leur gestion repose sur une balance risque-risque faisant osciller la décision entre ces deux extrêmes. L’attitude a été pendant de nombreuses années de privilégier le risque hémorragique sur le risque thrombotique. Cette démarche conduisait à interrompre systématiquement tout traitement antithrombotique avant un geste invasif.

                L’aspirine est le traitement antithrombotique le plus prescrit à travers le monde. Son bénéfice dans la prévention secondaire de l’infarctus du myocarde (IdM), des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ou des ischémies aigues de membres a été démontré dans études de grande taille et des méta-analyses incluant plusieurs dizaines de milliers de patients (1). Plusieurs études de cohorte, issues d’équipes françaises et publiées au milieu des années 2 000, ont pointé le risque de récidive d’IdM, d’AVC ou d’ischémie aigue des membres inférieurs lorsque l’aspirine était interrompue sur une courte période (2, 3, 4). Un syndrome de rebond biologique avait alors été envisagé pour expliquer ces accidents après arrêt des agents antiplaquettaires. La raison principale de cet arrêt était la réalisation d’un geste invasif, allant de la colonoscopie ou la chirurgie de la cataracte à la chirurgie urologique. Les patients les plus à risque de thrombose apparaissaient être ceux ayant bénéficié de la mise en place d’une endoprothèse pharmaco-active (5). A la lumière de ces études, l’attitude périopératoire qui consistait à privilégier le risque hémorragique sur le risque thrombotique ne pouvait plus être considérée comme sans risque (6). En parallèle, d’autres études principalement de cohorte évaluaient le risque hémorragique de la chirurgie sous aspirine. De plus, une étude randomisée (aspirine versus placebo) qui avait inclus 13 356 patients opérés de la hanche nous avait rassurés sur l’absence de complications hémorragique ou de surcroit hémorragique cliniquement significatif de la chirurgie orthopédique sous aspirine (7). La synthèse des différentes études dans une méta-analyse concluaient que le risque hémorragique d’une chirurgie sous aspirine ne semblait ainsi pas majoré ; à l’exception de certains actes comme l’amygdalectomie, la chirurgie de la prostate ou la neurochirurgie (8). Au vu de ces données, la gestion périopératoire du double risque thrombotique-hémorragique nécessitait d’être réévalué dans le cadre d’études prospectives et randomisées.

                Oscarsson et coll. ont ainsi réalisé une étude randomisée, en double-aveugle et contrôlée comparant une prise journalière d’aspirine 75 mg versus placebo dans les 7 jours qui précédaient une chirurgie non cardiaque à risque intermédiaire ou majeur. Celles-ci concernaient la chirurgie abdominale (foie, pancréas, œsophage, intestin, estomac), la chirurgie orthopédique (prothèse totale de genou ou de la hanche), la chirurgie urologique (prostate, cystectomie) et la chirurgie oto-rhinolaryngologique lourde. Les patients étaient inclus s’ils présentaient une coronaropathie (antécédent d’angine de poitrine ou d’infarctus du myocarde), un antécédent d’insuffisance cardiaque, une insuffisance rénale (créatininémie supérieure à 170 µmol/L), un antécédent d’accident vasculaire cérébral ou de diabète insulino-dépendant. Les patients porteurs d’endoprothèse coronaire ou opérés d’une chirurgie vasculaire étaient par contre exclus. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit de l’aspirine 75 mg/j soit un placebo, débutés 7 jours avant l’intervention et continués jusqu’au 3^ème jour postopératoire.

                Le critère de jugement principal était l’incidence du dommage myocardique postopératoire défini par une troponine T supérieure à 0,04 µg/L. Celle-ci était dosée systématiquement en préopératoire et à la 12^ème, 24^ème et 48^ème heure postopératoire. Les autres critères de jugement étaient la survenue d’un événement cardiaque majeur (ECM) durant les 30 premiers jours postopératoires (infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, arythmie sévère, ou décès cardiovasculaire), une complication cardio-cérébrale (ECM + AIT ou AVC) ainsi que le saignement périopératoire.

                Sur la base d’une incidence d’augmentation de troponine évaluée à 14% et d’une réduction de 50% du risque de complications, les auteurs avaient prévu d’inclure 540 patients.

                Entre novembre 2005 et décembre 2008, 220 patients ont été inclus avec 109 dans le groupe aspirine et 111 dans le groupe placebo. L’étude était arrêtée principalement en raison de la chute du nombre de patients inclus car les investigateurs ne souhaitaient plus inclure dans cette étude les patients à risque de récidive de thrombose. La majorité des patients inclus (90%) prenait de l’aspirine au long cours. Les auteurs observaient une diminution non significative du dommage myocardique postopératoire (10 patients (9%) dans le groupe placebo versus 4 (3,7%) dans le groupe aspirine ; p=0,10). Ils notaient de plus que 5 patients avaient une augmentation de troponine en préopératoire (3 dans le groupe aspirine et 2 dans le groupe placebo) avec un report de l’intervention pour un patient. Une tachycardie étaient plus fréquemment observée dans le groupe placebo (7% versus 0% ; p = 0,007) et, à l’inverse, une bradycardie était plus fréquemment notée dans le groupe aspirine (8% versus 2% ; p = 0,03).

                Les événements cardiaques majeurs postopératoires étaient plus fréquents dans le groupe placebo : 9% versus 1,8% (p = 0,02), soit une réduction du risque relatif de 80% et un nombre de sujets à traiter égal à 14 (Intervalle de confiance à 95% = 7-78). Lorsque les auteurs prenaient en compte les accidents cérébraux, la différence restait significative (p = 0,049 avec 3 patients dans le groupe aspirine versus 10 patients dans le groupe placebo). Le saignement et la transfusion peropératoire étaient équivalents dans les 2 groupes. Deux patients du groupe aspirine nécessitaient une reprise chirurgicale pour hémorragie versus aucun pour le groupe placebo ; ils étaient tous les 2 opérés d’une chirurgie de la prostate (par voie ouverte et par voie endoscopique).

               Bien que cette étude apporte des résultats intéressants sur l’intérêt de ne pas arrêter les agents antiplaquettaires avant une chirurgie, elle mérite plusieurs commentaires. Le premier est lié à l’absence de différence significative entre les 2 groupes sur le critère de jugement principal (taux de troponine) alors qu’il existe une différence significative sur un critère de jugement secondaire (événement cardiaque majeur). Ces résultats rappellent que toute augmentation de troponine n’est pas toujours synonyme d’événements cardiaques ischémiques majeurs. Deuxièmement, le choix d’un critère de substitution biologique, radiologique ou clinique est toujours difficile et sujet à critique. Il doit rester pertinent, mais on attend des essais ayant prévu plusieurs centaines voir milliers de patients des résultats sur la morbimortalité plus que sur un critère de substitution. Troisièmement, l’évaluation, a priori, de l’incidence dans le groupe contrôle n’est pas toujours aisée et conditionne le nombre de patients à inclure. Les auteurs pensaient que 14% des patients allaient présenter une augmentation de troponine en postopératoire dans le groupe contrôle alors qu’en réalité, l’incidence a été de 9 %. De plus, la conclusion des auteurs n’est pas renforcée par l’interruption de cette étude avant son terme et que la prise en charge globale des patients n’apparait pas identique entre les 2 groupes (plus de tachycardie dans le groupe placebo). Finalement, les conclusions basées sur des critères de jugement secondaires doivent être prises avec circonspection. Une deuxième remarque peut porter sur la réduction du risque de 80% observé sur les ECM. Un effet aussi important se doit d'être confirmé, car il pourrait être le fruit du hasard ou de circonstances particulières. L’exemple récent des études sur les bêtabloquants doit probablement servir de réflexion. Après l’enthousiasme naissant de la fin des années 90 basé sur les essais de Mangano et Poldermans (montrant dans cette dernière une diminution des ECM de 90%), les années 2000 ont fait place à une certaine réserve sur leur place pendant la période périopératoire du fait de leurs effets secondaires (Essai POISE). Finalement, l’étude STRATAGEM s’intéressant directement à l’interruption ou maintien des agents antiplaquettaires sur le risque thrombotique et hémorragique périopératoire (critère de jugement principal clinique) permettra de nous éclairer sur cette question de la gestion des médicaments périopératoires, en sachant que celle-ci a aussi souffert des mêmes problèmes de recrutement de patients car arrivant à un moment où les pratiques évoluaient vers une prescription plus large de non arrêt de l’aspirine en préopératoire (9). Ainsi, le dogme de « l’arrêt systématique de l’aspirine 10 jours avant chirurgie » semble bien en train de tomber et la tendance est de privilégier le risque thrombotique sur le risque hémorragique. Cependant, la question n’est pas close et le débat va être de nouveau relancé avec l’arrivée des nouveaux antiagrégants  plaquettaires (prasugrel, ticagrelor).

References

1. Patrono C, Baigent C, Hirsh J, Roth G. Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):199S-233S

2. Collet JP, Montalescot G, Blanchet B, Tanguy ML, Golmard JL, Choussat R, Beygui F, Payot L, Vignolles N, Metzger JP, Thomas D. Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndromes. Circulation. 2004; 110(16):2361-7

3. Sibon I, Orgogozo JM.  Antiplatelet drug discontinuation is a risk factor for ischemic stroke. Neurology. 2004; 62(7):1187-9

4. Albaladejo P, Geeraerts T, Francis F, Castier Y, Lesèche G, Marty J. Aspirin withdrawal and acute lower limb ischemia. Anesth Analg. 2004; 99(2):440-3

5. Albaladejo P, Marret E, Piriou V, Samama CM; et le groupe de travail. Gestion du traitement antiplaquettaire oral chez les patients porteurs d'endoprothèses coronaires. Ann Fr Anesth Reanim. 2006;25(7):796-8

6. Spahn DR, Howell SJ, Delabays A, and Chassot PG. Coronary stents and perioperative anti-platelet regimen: dilemma of bleeding and stent thrombosis. Br. J. Anaesth., June 1, 2006; 96(6): 675 - 677

7. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet. 2000 Apr 15;355(9212):1295-302

8. Burger W, Chemnitius JM, Kneissl GD, Rücker G. Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention - cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation - review and meta-analysis. J Intern Med. 2005 May;257(5):399-414

9. Mantz J, Samama CM. Essai national STRATAGEM : la mobilisation de tous est indispensable ! Ann Fr Anesth Reanim. 2006 Feb;25(2):133-4